FDA 批准的两款 CAR-T 免疫细胞产品的批准前检查案例分析

姣妹崽

摘取部分内容展示，详细内容见附件。   

检查地点：
Kymriah：一共检查了 3 个场地，其中一个为 CTL019 成品的生产场地，另外 2 个为病毒载体的生产场地。
Yescarta：一共检查了 2 个场地，分别为成品的生产场地和病毒载体生产场地。


检查时间：
均为5天


检查内容：
Kymriah： CTL019 的原液 (drug substance) 和成品 (drug product) 的生产、质量控制、稳定性考察 ；病毒载体产物的质量控制 [ 表达转基因的功能测试和感染复数 (MOI) 测定 ] ；病毒载体作为起始物料的检测和放行。
Yescarta：成品的生产、控制和贮存，所有Yescarta 成品的放行测试，不同规格病毒载体的放行和稳定性考察以及批处理。

主要问题：
Kymriah：
成品生产场地问题一： CTL019 生产工艺验证在检查时是不完整的
①用于工艺验证研究的产品批次是在诺华质量部门正式批准验证方案之前和商业过程建立之前所生产的。
②是临床批记录而不是商业批记录被用于一致性批次。FDA 指出，在工艺验证 ( PV) 时期使用的临床批记录和拟议的商业批记录之间存在差异。商业生产过程所使用的测试方法较临床阶段有重大变化。从临床到商业过程的整体变化被认为是显著的，因此临床过程的验证不足以支持商业过程。
③诺华公司没有生产 FDA 在 BLA 前讨论期间建议的含有高水平单核细胞的白细胞分离物质的批次。
④ FDA 质疑 PPQ(process performance qualification) 研究中使用的关键工艺参数 (CPPs) 和重要工艺参数 (KPPs)的接受标准。一些 CPP 和 KPP 设置范围相当广泛，并且使用的是未在 BLA 中提交的数据。FDA建议修改CPPs 和 KPPs 的可接受范围，以反映累积的生产数据和经验。
⑤某些操作持续时间未明确定义 ( 例如减量、洗磁珠 )

成品生产场地问题二：在 2016 年第一季度到 2016 年第三季度期间 (2016 年 2 月至 5 月制造的合格批次 )，没有针对许多超出行动限的微生物监测偏差进行调查。
病毒生产场地问题：
①载体产品的贮存不足以防止混淆，尤其是抛弃的 CTL019载体产物未被明确鉴定，并与其他载体产物混合。
②批处理主记录中对单元操作的处理和保持时间范围没有完全定义 ( 例如， DNA 质粒的解冻时间上限的定义 )。
③每批应包括基线对照“荧光减一 (FMO)”，以准确评估用于剂量测定的转导效率。目前诺华公司在转导效率测定中没有这种控制。FDA 指出，为了准确测量 CTL019 在低水平转导的转导效率，包含这种对照尤其重要的。
Yescarta：
①企业未对所有房间分类建立的环境监测警报和行动限制进行总结，需要补充该材料。
② FDA 对该生产设施的无菌工艺验证 (aseptic process validation，APV) 提出了质疑并要求补充相关材料，包括是否对确定初始验证中使用的生物安全操作柜(biosafety cabinets， BSCs) 进行风险评估 ；是否划在之后的无菌操作人员的资格 (aseptic operator qualification，AOQ) 中使用其他 BSC
是否进行了部分物理性质测试例如跌落测试和振动测试，并把它们作为成品合格条件的一部分。对于环境监测计划，要求提供不可存在颗粒和可行的空气和地标采样的环境监测限制。
对于纯化水系统程序，要求提供生物负载、内毒素、电导率、 pH 值和总有机碳建立的行动和警报限制。要求对模拟无菌生产进行总结。要求对低温储存的容器闭合完整性测试资质进行总结。

xqliu

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3812288

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大夕2012

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