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本帖最后由 王小妞 于 2021-9-13 09:34 编辑
《蒲答》论坛问答一周精选（2021年07月11日-2021年07月16日） 遴选一周问答精华，让知识传递更加便捷，尽在《蒲答》专栏。 本次内容由“王小妞”编辑，“飞凌大圣”审核。 栏目内容采集于蒲公英论坛，主要来源《有问有答》板块，不代表蒲公英论坛意见。 PS：诚招冠名商！
问：描述：A在2019.3.1写了一份记录，其中出现了一处错字；B在2021.8.1发现此处错误，并对此处加以修改，并签上了B的名字和修改的日期2021.8.1。问题：请问这样修改可以么？因为在2019年时，A已经离职了，所以不可能A再进行签字修改。如果这样修改不合格，该如何修改？ 答1（论坛ID：陈a3630045）：看你修改的是什么内容吧，如果是数据方面的，就想办法处理吧，如果错别字的话不改也无所谓，必须改的话，也尽量不要体现两年后的日期，你的记录在归档的时候是经过多层审核的，如果当时没能审核出来的话，说明你的记录审核过程存在问题，现在需要整改的是记录审核制度规程，而不是在纠结这一份记录是不是需要改。 答2（论坛ID：Shinichi00）：这首先要看这个错字的影响了，如果只是类似“的地得”这样的错字，修不修改没多大影响，如果是关键结果或参数，如性状“红色”错写为“江色”，这种不会有歧义的修改可能需要A的主管修改并注明原因和部门负责人签字，如果有歧义“红色”写成“绿色”，走偏差吧。 答3（论坛ID：Eve-M290903）：对于离职人员的历史记录的GDP问题，建议同等资历的同事或者主管级人员进行修改并备注原因 签字签日期。对应于你提到的情况就是B是同等资历或主管级即可。 我们公司的质量体系是这样规定的，供参考。 答4（论坛ID：ziyoutian）：说句实话，这个时候你如果改，只要不是涉及到数据类的的问题可能影响数据真实性的。你改了，最好有QA人员复核一下。最好是有一个备注或者说明。如果是数据类的，建议还是启动偏差流程，将事情调查清楚。随意改了，即使签名，也是会被挑战整体体系的合理性和严密性的。
问：我们D级洁净区有效期定为72小时，那么我们卫生清洁到底是清场了72后再搞卫生还是未到72小时搞卫生呢？ 答（论坛ID：小斌12）：首先，清洁有效期72小时，不代表到了72小时就必须进行清洁，只是过了72小时就要挂待清洁的标识。 然后，清洁有效期72小时，代表清洁有效的72小时内，可以执行生产活动，超过了就不行了，所以说整个生产活动要在清洁有效的72小时内完成。 再说，清洁有效期72小时，说实话有点短，你们可以考虑做验证，把时间延长到7天，我在上家公司的时候，C级区都是7天，我们还特意做过挑战，是可以的。
问：最近在做一个样品，口服的非无菌产品，控制菌检验时出现了在沙门菌的木糖赖氨酸脱氧胆酸盐琼脂培养基平板上出现了黄色菌落，之后镜检、生化等鉴别为大肠埃希菌；而正常的大肠埃希菌检验结果为未检出。有没有微生物检验的同仁遇到过上述情况，能说下是什么原因导致的吗？ 答（论坛ID：广炅Dreamer）：你在XLD平板上分离出了大肠埃希氏菌，而在大肠埃希氏菌的麦康凯平板上没有分离出来是正常现象。 导致这个原因可能是多方面的。在这里，我们排除你的检测培养基的适应性问题（假设你已验证过关），可能的原因很正常，因为两方法上取样量是不一样的：用麦康凯分离的取样量是1克或一毫升，而在XLD的分离上取样量是10克或10毫升。这种方法上的不一致性就可以理解了为什么：在1克样品中未检出，而在10克样品中检出了，你不觉得很正常吗？报告结果必须注明检验方法是很重要的！ 在此，我们现回顾一下很多方法的不一致性而可能导致的结果不一致性：比如回内药品沙门氏菌检样是10克（贵重药品可能更少），食品检样是25克，国外是375克检样等，你能说取用的不同的方法，它们的结果会完全一致吗？ 至于你在专项实验中未检出，而在非专项实验中检出了，也是很正常的现象。因为相关培养基的选择性决定了。大肠埃希氏菌和沙门氏菌都是革兰氏阴性肠道菌，亲缘关系很近，它们都会有相近的生化特点和基因，生长环境和适应性都很相近。在XLD平板上常常会生长各种肠道菌，大肠埃希氏菌长在上面太正常了。 菌种的鉴定严格来说很复杂很复杂，很多技术和仪器都难搞定，真不是普通企业实验室该玩的项目。不过，作为应用，常规鉴定还是有必要的（不必分型到很细，仅做出厂检测实验项目的分类即可）。常用的有形态特征和生化特性。形态特征包括显微形态和培养特征；生化特性包括营养类型、碳源氮源利用能力、各种代谢反应、酶反应（也是就是我们主要做的生化鉴定）和血清学反应等。
4、[质量控制QC]生产用原料到有效期或是临期，如何继续使用？ 问：生产用原料到有效期或是临期，在经过复检后是否可以继续使用，如何制定此类物料的有效期？ 答（论坛ID：ziyoutian）：如果是复验期，复验合格直接使用，但是有最大复验数。如果是有效期，对不起，你如果有稳定性数据，可以走正规流程延长有效期，如果没有，到了有效期就是不能用。这就是采购时必须考虑数量，计划和有效期问题。
问：一个变更关联其他变更，其中变更有微小的，有中等的，那变更等级是综合评估确定为中等变更报省局，还是可以拆分开，比如微小的年度报告中体现，其中中等的报省级即可？ 答（论坛ID：无云007）：这个和国家局的沟通过，能拆分的可以拆分，实在拆分不了的，要按照高标准变更。
6、[研发注册]药用辅料最大用量在哪儿查？ 问：磷酸氢钙“口服最大用量525.56mg；局部给药最大用量54.80%“如何理解？ 答1（论坛ID：北重楼）：CDE网站或者FDA官网非活性物质数据库、另外就是辅料手册。 答2（论坛ID：dengjianyyy）：因为磷酸氢钙可以作为API使用，所以局部给药的翻译有点歧义，应该是局部给药制剂中（磷酸氢钙作为辅料使用）最大用量54.80%。你看一下FDA非活性物质数据库就知道了，这里的局部给药制剂指的是牙膏（现行版最大用量是51%）。
7、[确认&验证]库房温湿度验证及日常监测点的确定？ 问：库房温湿度验证后，最差点放置温湿度表进行日常监测，如果下次验证最差位置变了呢？监测位置是不是也要变，那期间监测的可能就不是最差点了，怎么评估风险？ 答（论坛ID：zhuzi）：库房温湿度验证如果在同一季节进行多次验证，一般最差点是固定的，不同季节最差点会有变化，比如阴凉库在冬季和夏季的验证就可能得出不同的最差点。解决方法就是在验证得出的所有最差点都放置温湿度计并按规程监控记录。
8、[确认&验证]压盖机卡顿，什么原因？ 问：灌装压盖机在运行时，压盖机送盖卡顿，进行偏差分析，可能的原因和采取的措施有哪些？ 答（论坛ID：躞鍭forあいyou）：1盖子规格是否与生产指令相一致；2盖子是否在整个运输过程中有较严重挤压，导致变形；3轨道某一处是否变形，或者控制轨道厚度的可调螺丝过紧；4轨道末端卡口是否太紧，或者卡口厚度太小；5监测轨道盖子情况的探头损坏，无法监测到盖子，导致盖子加不上。
9、[确认&验证]培养基模拟灌装共线问题？ 问：最近在做无菌制剂培养基模拟灌装试验，法规规定“培养基模拟灌装应该模拟生产全过程操作”，“无菌工艺模拟试验应从无菌操作的第一步开始，直至无菌产品完全密封结束”，那么：1.配液工艺时限是否需要模拟？因为配液时限会对微生物限度有影响；2.培养基配制时限是在哪份文件规定的，我们公司规定的是1.5小时配制完成，实在是没找到相关文件；3.共线产品中配液工序不一致（一个产品从浓配开始，经钛棒过滤器和0.45PP过滤，一个从稀配开始），培养基应该从哪里投料才符合；4.共线产品中一个产品有5ml和2ml两种规格，一个产品有5ml一种规格，模拟时是否可以参照法规采用最大容器规格进行模拟，是否需要在风险评估中说明？ 答（论坛ID：classicboy）：建议你仔细看看GMP无菌附录，以及2018年国家局发布的《无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）》。 （1）一般是规定从配液开始至除菌过滤前的最长时限。因为从投料溶解开始，微生物就开始繁殖了。可参见GMP无菌附录第五十七条：应当尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应当根据产品的特性及贮存条件建立相应的间隔时间控制标准。 （2）相关文件参见上一条GMP条款。 （3）共线产品配液工序不一致，你就应该进行评估哪个是最差条件。比如浓配到除菌过滤的时间比稀配到除菌过滤的时间长，这就是最差条件。 （4）一个产品有两种规格，一定要进行充分的评估。在模拟试验指南中说：一条灌装线上有多种规格容器时，应进行风险评估选择模拟的容器。一般选择最小和/或最大尺寸的容器进行培养基灌装模拟试验。另外建议你也要考虑两个规格产品不同灌装速度的影响。例如采用最慢的灌装速度、最大的容器用以模拟最长暴露时间。
10、[质量保证QA]临时合格供应商管理？ 问：想了解一下各制剂制药企业对于临时合格供应商如何管理?比如临时合格供应商的定义?临时合格供应商什么时候转入正式合格供应商？ 答（论坛ID：斌一33）：你说的应该是你们审计合格，小试也没问题，已经纳入你们供应商体系，但是还没有经过大生产验证的供应商吧。这个你们就变更，验证，三批数据出来和以前的生产数据对比，如果质量相差不大就把临时的转正式的。如果是另外一种就是你们公司比较大，原料涉及的品种超级多，相应的供应商也会变动，不可能经常更新正式的文件，所以有两份供应商名录，一份正式的，一份临时的，正式的一年一更新。
11、[仓储运输]MAH产品发运销售？ 问：我公司委托受托企业进行产品代加工，近期将上市销售，涉及到产品发运问题，特请教各位：目前电子监管码为我公司提供，未来产品发运，是否可以由我公司打印随货同行单，然后寄给受托企业，让受托企业根据随货同行单，关联每箱电子监管码，进行发运。而代加工公司不同意此种做法。提出两种方案：1.受托企业将代加工的产品，走他们公司的成品出货单，一次性卖给我们，我们把货拉回，再发往各个商业公司。2.用他们公司的成品出货单，然后直接发到各个商业公司，同时财务发票都是他们公司开，销售费用也是直接到他们公司账上。因我公司贮藏条件有限，倾向于直接在受托企业直接发运，单随货同行单和发票，由我公司出具，请问各位老师是否可行？或者有没有更好的方案？ 答（论坛ID：飞凌大圣）：首先分析一下你所说的三种方案的利弊吧： 1、MAH公司的方案，利于自己，需要占受托方的仓库，分次发货占用他们的人力物力。 2、受托方所提的方案1：这个是最合规的方法，也是最利于受托方的，生产完全部给你，开票付款。 但是对于MAH方来说，没有仓库不方便。 3、受托方所提的方案2：该方案不具有可操作性，理由有：（1）产品不是受托方的，受托方无法开票；（2）假如受托方可以开票，出库单也是他的，和MAH还有关系吗？ 个人建议可以这样做： 1、双方老板坐下来谈这件事，毕竟涉及费用的事。 2、随货同行必须是MAH的，出库单可以是受托方的，MAH需要在出库单备注栏填写“该产品由***（受托方）公司直接发货”。 3、产品放行，必须是MAH的事，这是法规明确的原则。老板们把钱的问题谈妥了，其他应该不是问题，只是执行层面的好说。产品是MAH的，不是受托方的，不知道为什么可以使用受托方的追溯码？
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