CDE丨征求《口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则》意见

沁人绿茶.

转自：CDE 编辑：蒲公英-绿茶




9月26日，CDE发布关于公开征求《口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知。

▍起草背景

口服固体制剂的生产过程中，混合和压片/填充步骤是生产工艺的关键工艺步骤，如何使混合物料的混合均匀度和中控剂量单位均匀度满足生产需求，确保每个单位剂量的药物有均等的活性物质，是实现成品含量均匀的前提。  

目前，国内尚无成熟的、可用于指导混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究的相关技术要求。为进一步明确混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究的技术要求，结合ICH质量源于设计（QbD）等理念的相关要求，制定本指导原则。  

▍起草内容与说明

本指导原则主要内容包括概述、总体考虑、取样计划、验收标准、其他考虑、附件、名词解释以及参考文献八个部分。  

概述部分：对本指导原则的修订背景和目的进行了简要阐述，明确了指导原则的适用范围为混合或压片/填充工艺经评估为中高风险的口服固体制剂，例如，中国药典要求进行含量均匀度检测的口服固体制剂。应对产品全生命周期中关键批次进行考察，如工艺验证、临床研究、上市后变更等批次开展混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究，并根据研究结果制定有效控制措施。  

总体考虑部分：强调了制剂申请人/药品生产企业应依据质量源于设计（QbD）的理念，设计合理的取样计划和验收标准，并说明本指导原则旨在提供粉末混合均匀度和中控剂量单位均匀度的一种研究策略，并非评价混合均匀度和中控剂量单位均匀度的唯一方法。  

取样计划部分：引入了分层取样的概念，分别对混合阶段和压片/填充阶段的取样计划提出了相关建议。明确了压片/填充操作步骤前的最终混合物为评价混合均匀度的最佳指标，混合阶段取样点应结合混合设备的特点进行设定。压片/填充阶段的取样点必须覆盖整个压片/填充运行过程，并关注重要事件对样品的影响。  

验收标准部分：提供了对应本指导原则取样计划的一种验收标准的举例。强调制剂申请人/药品生产企业应依据产品含量及含量均匀度的控制范围，拟定合理的验收标准。  

其他考虑部分：阐述了可能存在的其他特殊情况，制剂申请人/药品生产企业也可以采用其他取样计划和验收标准， 前提是保证取样计划的科学性以及验收标准的合理性，以确保混合均匀度和中控剂量单位均匀度满足拟定目标的要求。

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https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/a8ce8b32a9761bc4addc26070df27849

中原浪子

解决了应用最广、最基础的中控手段和工具！

dengjianyyy

混合10个点的样直接规定≤5.0%就行了，达不到就调查原因，别搞什么剩余2个样复检了。另外中控成型后样品20×3个样进行重量校准后RSD还＞6%的话，A+2.2S多半不合格了，没道理中控标准还低于成品标准的。

蓝雨~

之前还在跟别的部门扯皮：不考察含量，只考察含量均匀度

彡丨望月

“建议在混合设备和/或中间体物料容器中至少选取 10 个取样点，每个取样点至少取 3 份混合样品。单份样品取样量通常应在 1-10 倍单位剂量范围内，样品应全量用于混合均匀度检测。建议评估粉体取样量的影响，当取样量大于 3 倍剂量时，需进行论证或科学说明，并提供相关依据，应避免出现二次取样情况，以确保取样量能够用于测定混合物的真实混合均匀度。”
目前操作是取10个点，每个点取5g，3份，单位计量是0.1g，检测时从5g里面称取0.1g检测。按照征求意见稿，这种模式是不是不行？需要取10个点，每个点取0.1g，3份。但是这样无非是把称量操作放到车间而已？有啥意义？

shark123

彡丨望月 发表于 2021-9-27 10:02
“建议在混合设备和/或中间体物料容器中至少选取 10 个取样点，每个取样点至少取 3 份混合样品。单份样品取 ...

单份一般取样量为1~3倍的片重倍数，取样后的样品是全部转移用于混合均匀度检测而不是再做2次称量。

彡丨望月

是呀，明白这个意思，我意思是以前取大概5g，然后分析称1剂量检测。现在取1～3倍剂量，相当于在车间称量而已。如果不用称量的话，除非取样器定制，但还是会存在误差，那样分析处理样品时需要不用稀释，或者计算时按照重量折算。感觉没有按照以前取个大概量，分析出来称量更具操作性。

shark123

彡丨望月 发表于 2021-9-27 10:20
是呀，明白这个意思，我意思是以前取大概5g，然后分析称1剂量检测。现在取1～3倍剂量，相当于在车间称量而 ...

根据混合物料堆密度和片重，计算取样体积，然后选用合适的取样thief，取到预称量并编号的取样瓶中

小夏米

彡丨望月 发表于 2021-9-27 10:02
“建议在混合设备和/或中间体物料容器中至少选取 10 个取样点，每个取样点至少取 3 份混合样品。单份样品取 ...

主要也是为了取出的样品全部用于检测吧，如果一个点直接取样5g，再在这里面进行取样的话，在样品转移的过程中是否出现了二次混合这个都不好去确认吧。至于实际操作就可以参考其他朋友的回复，提前称量取样容器重量并记录，标注号码，送样后再称量减重全部转移就可以了吧

dengjianyyy

彡丨望月 发表于 2021-9-27 10:20
是呀，明白这个意思，我意思是以前取大概5g，然后分析称1剂量检测。现在取1～3倍剂量，相当于在车间称量而 ...

定制取样器，取出来刚好1-3个剂量单位，不允许取样后再在样品内取样（二次取样）。

hetaoren

这玩意有什么用吗，求大神解答

彡丨望月

小夏米 发表于 2021-9-27 15:13
主要也是为了取出的样品全部用于检测吧，如果一个点直接取样5g，再在这里面进行取样的话，在样品转移的过 ...

那么如果取样器在取样过程中造成的不均一风险呢？比如样品本身是均匀的，因为取样器孔的大小，而物料之间流动性有差异、颗粒大小有差异，进入取样器的去了就不均匀了。

彡丨望月

dengjianyyy 发表于 2021-9-27 15:47
定制取样器，取出来刚好1-3个剂量单位，不允许取样后再在样品内取样（二次取样）。

那么如果取样器在取样过程中造成的不均一风险呢？比如样品本身是均匀的，因为取样器孔的大小，而物料之间流动性有差异、颗粒大小有差异，进入取样器的去了就不均匀了。

dengjianyyy

彡丨望月 发表于 2021-9-28 11:07
那么如果取样器在取样过程中造成的不均一风险呢？比如样品本身是均匀的，因为取样器孔的大小，而物料之间 ...

这不是CDE的事，这是贵公司应该解决的。

吃柠檬

彡丨望月 发表于 2021-9-28 11:07
那么如果取样器在取样过程中造成的不均一风险呢？比如样品本身是均匀的，因为取样器孔的大小，而物料之间 ...

如果取样1-3倍时就造成不均匀，那在压片或者填充时会不会造成不均匀

彡丨望月

吃柠檬 发表于 2021-9-30 11:03
如果取样1-3倍时就造成不均匀，那在压片或者填充时会不会造成不均匀

所以压片/填充时，要多点取样，覆盖整个过程。取样时，没有物理力的强迫，个人理解很可能造成不均匀，特别是规格小的品种。而在压片/填充时有物理力的强迫加料，本身，强迫加料也是一个混合的过程。

lzr1995

建议对压片/填充工序的整个批次中一般不少于 20 个取样点进行在线取样，每个取样点至少取样 7 个剂量单位。对
于部分特殊情况，例如批量较小、工艺时长较短等，无法达到建议的取样点，在提供了充分的科学说明后，可以适当减
少取样点
能具体点吗？怎样算批量较小，怎样算时长较短？

bj02

lzr1995 发表于 2021-11-4 10:53
建议对压片/填充工序的整个批次中一般不少于 20 个取样点进行在线取样，每个取样点至少取样 7 个剂量单位。 ...

如果10min取一次样都取不够20点，就可以说明

az14958

彡丨望月 发表于 2021-9-27 10:02
“建议在混合设备和/或中间体物料容器中至少选取 10 个取样点，每个取样点至少取 3 份混合样品。单份样品取 ...

1-10倍单位剂量是指什么？是不是该产品的治疗最小剂量

kaka2651

粉剂产品如何处理？有类似指导文件吗