关于相对平均偏差和相对标准偏差

aox97

我也不知从什么时候起，对检验要求RSD是常态，没人想问问为什么吗？
也不知道是否有人理解了偏差代表了什么。

一、平行测试的意义

我们应该知道，在批量产品中，有些测试项目所控制的物质水平，例如微生物、冻干制剂的水分，分布是不均匀的。

以冻干制剂的水分为例，所测一支的水分，代表这一支的水分，如果另测一支，其含水量可能低于高于上一支。假如一支测得2.2%，另一支测得2.4%，RSD为6%。假如以0.1g加样计，含水分别是0.0022g\0.0024g，而这几乎在天平d值范围内波动，就是说你再怎么精确操作，RSD也不会低。

我们应该理解rsd是对平行操作的衡量，而不是准确度衡量，再进一步说：偏差针对的是平行操作，不是衡量产品均一性。这话简单，可是久而久之很多人就把测试方法的精度和产品均一性混淆，强行要求不合实际的RSD限度。

依然以费氏水分测试为例，如果要求RSD，应该这样做：

1、如果样品不易吸潮，装量较大，可以取一支，平行测试2-3次——这时这一支水分可以认为是均一的，对平行测试进行偏差衡量有意义。
2、如果样品装量较小，可以取多支混合，取混合物，平行测试2-3次，以rsd衡量平行操作的精度。

然而很多冻干制剂容易吸潮，且装量不大，这时候制定RSD等于给检验挖坑。道理已经说过了，首先水分不是均匀分布，其次，为追求rsd限度，反而掩盖样本本身质量问题。
针对这种情况，应该果断舍弃RSD要求，增加测试次数，以t检验方式衡量测试结果置信。

实际上在中国药品检验标准操作规程341页，我摘录两段：

1 . 3 . 1费休氏试液的制备与标定可采用自配费休氏试液或稳定的市售费休氏试液，精密称 取 纯 化 水 10〜 30mg, 用微量注射器打入测定仪的滴定杯中，然后输入纯化水的准确重量，用水分测定仪直接标定，也可用滴定法目视或电化学方法指示终点标定，用纯水标定卡尔费休氐试液， 3 次连续标定结果应在均值± 1%以内，以平均值作为卡尔费休氏试液浓度。滴定度应在 3〜 6mgH20 /ml范围内。
1 . 7 结果与判定供试品应测定三份，以其平均值作为供试品水分测定结果，并根据个论项下的标准规定判定其结果。计算结果按有效数字修约规则修约，使与标准中规定限度有效数位一致，其数值小于或等于限度时判为符合规定，其数值大于限度时判为不符合规定。

此段对费氏液标定列了一个偏差1%，可以理解为近似平均偏差的意思，对供试品测试，这里的表述恰恰是测三份，而不是一份测三次，意思是测3份样品，其可能不均匀水分，每一份单独判断，以随机三份样本的平均值作为测试结果。

如果按照一些迂腐教条者非要以偏差衡量此类测试的偏差，我们即以数据打脸，看看到底rsd在允差范围内是什么水平：

假设水分限度为3%，以5.00mgH20/ml费氏液测试，漂移5-50ug/min，根据绝对水分10mg加入量，设定每测试加样0.5g，忽略天平允差，得到一组数据：

	加样g	消耗费氏液体积ml	水分mg	水分%	均值	相对平均偏差	相对标准偏差
测1	0.5000	2.95	14.75	2.95%	2.98%	0.84%	1.19%
测2	0.5000	3.00	15	3.00%

这个测试结果看起来是比较理想的，我们换一个思路，从允差去看偏差的大小：

假设费氏液标定允差1%，1分钟仪器漂移50ug，忽略加液步进误差和天平称量误差，那么最大的偏差是这样：（3.00*5.05+0.05）/500=3.04%，也就是说这里仪器和试剂允差造成了0.04%这一偏差数值。那么我们再设计一组数据，看看允差范围的RSD:

	加样g	消耗费氏液体积ml	水分mg	水分%	均值	相对平均偏差	相对标准偏差
测1	0.5000	2.96	14.8	2.96%	3.00%	0.89%	1.33%
测2	0.5000	3.00	15	3.00%
测3	0.5000	3.04	15.2	3.04%

也就是说仪器和试剂允差范围内可以造成1.3%rsd，可以看到以10ul费休氏液误差级别，看到这里，有些人把水分测定RSD定为2%或者3%，是给其他操作误差留下多少空间？

真实情况是，加样误差+仪器误差+称量误差+样本吸潮特征，测试结果RSD将远远超过仪器允差带来的RSD。迂腐教条的思考习惯不仅是反科学的，还是违背GMP，好像把一些限度定得死就叫严格遵守GMP，完全是不理解测量和测量项目和样本。

二、测量的偏差：相对平均偏差和相对平均偏差

我们搜索中国药品检验标准操作规程，以相对标准偏差和相对平均偏差。我摘录几段代表性的：

128页：定量分析制备标准曲线时，标准曲线法制备含待测元素的标准溶液至少有5 种不同浓度。每一浓度测定3 次 ，求 取 3 次读数平均值。以各浓度读数平均值制备标准曲线。标准加入法制备相同体积和浓度的供试品溶液4 份 。其 中 1 份不加标准液，其 他 3 份分别加入不同浓度的待测元素标准液，均稀释至相同体积，如上述制备标准曲线。供试品要求制备 2 份样品溶液，各测 定 3 次。取平均值从标准曲线上求得相应的浓度。测定的相对标准偏差（ RSD )应不大于 3 % ，石墨炉法可适当放宽。样品测定离散性大时应多测定几次，以增加读数的可靠性。

131页：定量分析采用第一法或第二法时，要求制备 2 份供试品溶液，分别测定 3 次。取平均值，从标准曲线上求得相应浓度。测定结果的相对标准偏差（ RSD ) 应 不 大 于 5 % 。如测定结果离散性较大，应多测定几次，以增加读数的可靠性。

这两段作者在前部分的意思是一个平行测试做3次，取平均值，意味着仪器或方法的精密度前提下的准确度，例如，他规定了2分样品，各测定3次。其后，他写道测定的rsd应不大于3%，这本可以理解为每3次平行测试的精密度要求为rsd3%，但作者和多数人一样歧义为两份样品结果的rsd，这并不是不可以，然而显然，他预料到了真实结果的离散性将远超过这个限度，所以他补充了增加测试次数。这会给很多教条者带来困扰：记录模板已经规定测2份，RSD不大于3%，那增加测试是不是要做偏差调查，增加测试是不是要修改记录文件，理由是什么——测不合格吗，甚至要不要走变更程序？

我们来看两组数据：

数据一			数据二
测1	0.0021		测1	0.0021
测2	0.0029		测2	0.0029
			测3	0.0025
平均值	0.0025		平均值	0.0025
相对平均偏差	16.000%		相对平均偏差	10.667%
相对标准偏差	22.627%		相对标准偏差	16.000%

两组数据平均值都相同，显然数据二的偏差值更低，那这恰恰提示我们，两个平行测试计算偏差的意义是什么，在只有两个平行测试且一定要以平均偏差衡量精密度的时候，制定什么样的限度适合？

我也不知道为什么总有人要求2个平行测试要制定偏差范围，且这个范围极其生搬硬套，且这个范围还扩大到不管三七二十一的多数测试项目。
实际上，多数制定RSD的项目，是在均一溶液或测试项目进行平行测试3份以上，出现在系统适用性和需要以精密度为前提的测试中，例如色谱一个测试溶液的连续进样，以及一些化学原料药的理化项目如熔点等等。

再看看相对平均偏差的例子，以滴定液为典型，应该来说：相对平均偏差和相对标准标准偏差都是衡量精密度的指标，但是SD主要作用，还是找出离散数据，在大样本数据中寻找置信区间，通常测试得到的数据应该是正态分布，在某个SD范围内集中了95%数据，这才是SD和rsd应该有的意义，可是在QC检验中用少量样本计算RSD，意义何在，不知是否有人想过这个问题没有？

好吧，看看滴定液：

687页：5 . 7 标定工作应由初标者（一般为配制者）和复标者在相同条件下各作平行试验3 份 ，各项原始数据经校正后，根据计算公式分别进行计算：3 份平行试验结果的相对平均偏差，除另有规定外，不得大于 0 . 1 % ;初标平均值和复标平均值的相对偏差也不得大于0 . 1 % ;标定结果按初、复标的平均值计算，取 4 位有效数字。

我特别提示这里的表述是3份平行测试用的是相对平均偏差，初复标相对偏差，有的人一概在滴定液和滴定中都用RSD，这是脑袋被门夹扁的结果，显然RSD更难到达，就没想过为什么要这么干？

以0.1000mol/L氢氧化钠滴定液为例，我依然列数据：

滴定结果	平均值	相对平均偏差	相对标准偏差
0.1040	0.1042	0.13%	0.19%
0.1042
0.1044
滴定结果	平均值	相对平均偏差	相对标准偏差
0.1041	0.1042	0.06%	0.10%
0.1042
0.1043

也就是说，0.1mol/L滴定液在滴定中只允许出现0.0001mol/L的误差，0.0002都不行，使偏差超过0.1%。那么，我们怎么考虑这个误差来源，——不确定度正是考虑误差来源，人为读数误差+称量误差+滴定管允差+操作终点判断的人为误差，我们忽略人为误差，仅从称量和滴定管允差去考虑这个问题，幸好，此书692页给出了不确定度计算实例：

8 . 4 扩 展 不 确 定 度 的 计 算 按 9 5 %置信概率，取扩展因子尺= 2 ，则扩展不确定度t/(cNa0H)可由合成标准不确定度乘以包含因子2 后得到：t/95(cNaOH) = 0.00008x 2 = 0.0002mol/LNaOH 溶液的浓度为（0.1042 ±0.0002 ) mol/L。
[size=14.6667px]
[size=14.6667px]看到没有，±0.0002 mol/L，哎呦，精分，相对平均偏差0.1%怎么保证。

[size=14.6667px]看书不仔细，记住这个口子：除另有规定外。

[size=14.6667px]有些人理解了这个，然而把所有滴定不管是标定还是滴定，都定一个相对平均偏差0.1%，还是没有理解，如果是0.01mol/L滴定液，这么定偏差，神仙都达不到。再看285页：

6.1 供试品每次测定应不少于2 份 。
6 . 2 原料药用高氯酸滴定液直接滴定者，相对偏差不得过0 . 2 % ;用喊滴定液直接滴定者，
相对偏差不得过0.3%。
6 . 3 制剂需提取或蒸干后用高氯酸滴定液滴定者，相对偏差不得过 0 . 5 % ;如提取洗涤等
操作步骤繁复者，相对偏差不得过1.0%。


提示各位，不要教条。尊重事实和原理。

lllllyyyyy

这么好的帖子，没人给红心，我把你发的帖子都点红心，给你补偿

门门

好。楼主的数学水平已经远超制药界平均水平了！估计搞GMP文件的人不好来讨论这事了，毕竟例子都来源于官方原文。
硬杠一下吧，就算你说得对（因为原文说得对），你也得风险评估啊！

门门

借楼讲个笑话：
不确定度止步于2020药典征求意见稿缘由：
一堆制药界专业人士纷纷提出意见：我们制药关系着人类健康，我们制药安全性有效性要求这么高，我们GMP先进理念指导着优秀的制药企业，我们制药严谨的事情，关系国计民生，我们怎么能不确定呢。
我们都验证过，我们都确定的，不能不确定啊！
药典委一看，发了个呆，算了吧，不解释了，跟领导说2020药典不上了！

非洲美食家

精度越高，偏差越容易大，操作越粗糙，偏差越容易大，设备精度低，偏差容易大，因此还是要风险评估后，再来看偏差。这个容易可不容易。

aox97

对于非均一测试，是不应该用偏差来衡量的。偏差衡量的是一份均一样本的重复测试

我本来想写均一测试，想来会造成误解，只能这样表达了

aox97

门门 发表于 2022-2-24 12:28
借楼讲个笑话：
不确定度止步于2020药典征求意见稿缘由：
一堆制药界专业人士纷纷提出意见：我们制药关系 ...

不确定度才是应该考虑的事情，而以偏差代替准确度才是要不得

永春膏药-小戴

行家的理解。严格意义上，对于测试的结果，更重要的是得出的数据与实际值的差异，这个差异以前叫误差（随机与系统），现在叫不确定度。
RSD从原理上希望体现的是随机误差差异（即平行实验条件中，数据的差异不要太大，那么即要求样品本身不能有显著差异 ）
显然，很多样品本身的分布就不满足。
其次，RSD更多的希望是体现精度（即散布点的范围不要太大），其是不能体现所谓的准度（即命中靶心），RSD高不代表精准度就搞。

山顶洞人

门门 发表于 2022-2-24 12:28
借楼讲个笑话：
不确定度止步于2020药典征求意见稿缘由：
一堆制药界专业人士纷纷提出意见：我们制药关系 ...

你药典委的？信不信我这就给专家们打电话？

lunmulunmu

数学是基础，特别是统计学，对QC有很大的帮助。

aox97

lllllyyyyy 发表于 2022-2-24 13:49
这么好的帖子，没人给红心，我把你发的帖子都点红心，给你补偿

谢谢，我回归qc了

门门

山顶洞人 发表于 2022-2-24 13:35
你药典委的？信不信我这就给专家们打电话？

啊 啊 啊 好可怕！我改一下回答行吧！
药典委一看，没有发呆，意料之中，不上2020版药典了！这样行了吧

门门

aox97 发表于 2022-2-24 12:51
对于非均一测试，是不应该用偏差来衡量的。偏差衡量的是一份均一样本的重复测试

我本来想写均一测试，想 ...

GMP来啦！
注意 批：必须具有预期均一特性  。
所以你在制药领域不可以遇到非均一的同一批东西！
哈哈哈哈哈哈 然后GMP自己都不信这句话（或者人家本来就有预期两个字嘛哈哈），所以后来有了风险评估，然后发现你自己也评估不出来啥新鲜有用的玩意儿，还是沿用老一套，罩上个风险评估的壳子！
所以再后来又有了
一些这种玩意儿（例如《化药口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则》通篇用到的最难的数学水平是RSD，其余就是加减乘除倍数大于等于小于，对了，还用到了个重量校正 好难了啊 我差点没看懂）

aox97

门门 发表于 2022-2-24 17:47
GMP来啦！
注意 批：必须具有预期均一特性  。
所以你在制药领域不可以遇到非均一的同一批东西！

微生物。什么都可以被驳倒，唯有微生物我行我素。

每个取样口的微生物都可能不相同。

讲均一，指在一个什么尺度下讲均一，如果以阿伏伽德罗常数衡量，没有什么均一的。就像把170身高的男生都站成一排一样高，拿游标卡尺量，个个都不一样。
如果制定3%水分限度，低于3%都可以叫均一。实际上在冻干机上，水分低于3%的制造工艺里，水分分布依然是离散型。

我明白你的意思。反说。太被某些迂腐机械教条压抑了

门门

lunmulunmu 发表于 2022-2-24 13:45
数学是基础，特别是统计学，对QC有很大的帮助。

算了吧。数学物理学得真好的，怎么可能来应用化学界！这些我要是都会，我怎么可能在制药界，我得有多么热爱？
不过得感谢应用化学界 给我这样数学差，又没有艺术细胞的人，一个有口饭的机会。我说的差是跟物理界比，跟数学界（连被淘汰的资格都没有）没法比，但在应用化学界起码制药界平均水平还是达到了的。前半段没有妄自菲薄，后半段也是实事求是！

门门

aox97 发表于 2022-2-24 18:33
微生物。什么都可以被驳倒，唯有微生物我行我素。

每个取样口的微生物都可能不相同。

啊 你才看明白我在说啥啊 哈哈哈哈哈。 我觉得但凡数学或物理水平提高一些，GMP里也不至于出那么多 专家（看看现在一提专家大家都什么态度）

aox97

均一和离散，在不同语境中不混淆。当然用RSD衡量产品不是不行，但这不是本人要讨论的问题。
对于检验操作而言，重复测试所代表的精密度意义，不应该与样本的均一互混，也不应该掩盖样本的离散。依然以水分测试为例：假如3次测量为1.90%、2.00%、2.50%，这个看起来似乎容易判断离散程度的结果，是方法误差，还是样本真实质量？即便这里面某一个结果超过了方法误差，其值是否不可靠？

何况很少有qc或者qa会或者愿意计算误差和传导

门门

aox97 发表于 2022-2-24 18:46
均一和离散，在不同语境中不混淆。当然用RSD衡量产品不是不行，但这不是本人要讨论的问题。
对于检验操作 ...

可以看看网上QC需要什么水平的问题！有一堆人认为 人 活的 即可！ 只要SOP编得好，认字，就谁都能干！ 把GMP都逼迫得不得不2010版加上了 中专或高中的限制（仅在质量控制的限制，车间只要培训到位小学都合规）
这样的制药界，你学得好有什么用？随便来一个GMP专家 就会说你不对（我刚才就是代入一下，示例一下）

aox97

门门 发表于 2022-2-24 18:53
可以看看网上QC需要什么水平的问题！有一堆人认为 人 活的 即可！ 只要SOP编得好，认字，就谁都能干！  ...

比贤不比糟。站在一个开放开阔的视野上，可能会释放一些压力。
向前看

门门

aox97 发表于 2022-2-24 19:18
比贤不比糟。站在一个开放开阔的视野上，可能会释放一些压力。
向前看

谢谢！
不过我去年底有了新的目标！
我还不到40，别的我啥也不会，所以至少还要在制药这个领域工作20年，我的新目标是诺贝尔文学奖。
我觉得各种GMP大神们的水平不在莫言之下，只要我把他们的本事都学过来，融会贯通，无论是搞好GMP还是搞砸GMP，我离诺贝尔文学奖都仅是时间问题！加油[加油]
看看搞化学的也没几个能得化学奖的，还是把文学奖作为目标靠谱哈。
目标是定得高了，但不定这么高，我工作上自己心里这关过不去啊！最近我这文字水平明显见涨啊
比如如何设计出一个计算器（对 就是计算器）的验证记录，如何设计出一个好看的温湿度记录，如何设计某个验证的全套记录，让数据完整，让方案通俗易懂，外行看着也觉得不错等等。至于SOP，持续改进吧，我还没本事写出让外行也能照着直接做对的水平！我能扯一通风险评估让外行看懂我就满足了！
楼主这些数据和例子整理分析得非常好，但是没有按规定的要求进行风险评估