关于质量控制部的关键文件如检验规程、检验记录等

aox97

此文是在修订文件中我的一些感想，发给蒲公英论坛朋友做参考。

新版质量标准、检验规程、检验记录，已修订完毕，对比以往的文件，我有两点感受，说予大家。

一、编制检验文件和记录，需要对检验有系统的认知，要分清以下区别：

1、技术规范与操作规范的区别：例如量筒的操作属于技术规范，不属于操作规范。

2、仪器操作规范与检验操作规范的区别：检验操作中涉及到的仪器开启、参数设置、关闭、清洁等属于仪器操作规程，不应该出现在以检品为核心内容的检验操作规范里，涉及到针对该检品的仪器参数应该予以详细说明，除此之外的通用仪器操作，无需在检验操作里复述。否则，检验操作规程将变得庞大且不伦不类，貌似什么操作都要描述却失去了检品本身主线条。检验操作规程，应该是对该检品的检验方法和操作步骤一目了然，便于记忆。我们可以用中国药典品种正文和通则做类比，就明白，各司其责恰恰是效率最高。

3、参考文件与引用文件区别：通常来说，编写检验文件，参考文件就有中国药典和中检院规范性文件，但是这两类文件的参考意义是原则性的和通用性的，除非在编制的文件中直接表述xx项按中国药典xx操作，例如氢氧化钠试液按中国药典8000配置，否则均无需在参考文件里说明。参考的文件，应该与中国药典的表述具有差异化时候，需要列明。通常来说，参考文件和引用文件应该是最直接的质量标准和GB系列文件。

4、表述的简洁明了与详尽的关系：一般说用什么、做什么就写什么，但这句话通用却并不能普遍适用。例如在等电点中，药典规定pi标准品一般涵盖检品的pi值范围，注意这里说的通常情况，当实验遇到预制胶与试剂特例情况时，不能禁锢于必须要涵盖检品的pi范围，例如市面pi标准品只有3-10，当检品pi值为2.5或11时，我们在处理这类问题的时候，要留有余地，把可能的情况考虑在内，可以给出一定合理解释的空间。

5、没必要的文件关联和必须的文件关联：必须指明的关联文件在于上下级文件，和唯一性文件，对于可变化的设备、仪器，应该以另外方式进行约定，例如规定设备的精度、色谱柱规格、试剂的浓度范围，而避免当仪器、用具、试剂发生改变时，产生操作规程的不匹配。对于有些大范围可以表述的，只要不影响实验精度、准确度，均可以涵盖的形式做表述，也就是说，将某些机械性的概念表述，转化为非机械化的宽泛表述。当然，这需要各位掌握更多的经验以确定哪些概念可以宽泛。比较好理解的例子是设备操作规程的关联，假如我们有3台同精度天平或者ph计，某项操作规程要写哪个天平的关联文件呢，如果写了，另外的天平是不是不能用？各位要记住，检验规程最重要的是规定检品的处理、检验本身的操作过程、准确度、精度和结果的规定，那么依据这些原则，不把设备、试剂、器具完全机械限定，而给出符合这些原则的设备试剂器具参数值即可。到目前为止，除了色谱柱和活性检测试剂外，我们的实验还没遇到过必须且唯一的设备、试剂品牌和浓度。即便目前来说，某个品牌的设备、试剂看起来更合适，但这并不能说明唯一性，而更可能是我们的选择性并没有宽广到已排除了唯一性。

二、其他一些寄语：

1 规范语言：中国药典及各国药典语言遵循简洁明了，专业、规范表述，有很多表述是系统性体例式的，例如进样量5ug，其含义为在全文中含义中的局部缺省略写，而不能机械理解为加液体5ug，更有1→16这种简略表述。尽管中国药典存在瑕疵，例如在某些项目中存在前后不一致的地方，但并不影响检验员对其正确的理解或勘误。也就是说，我们在编制检验文件时，中国药典和中国药品检验操作规程是我们最应该看齐的表述范本——该详细的地方明了，该略写的地方略写。

2 检验项目的准确度、精度、适用性要求等，需要各位理解检验项的原理、误差来源、以及现实条件所产生的特殊情况，例如当仪器设备性能发生改变时，为了准确度，在本不做要求的误差范围内增加准确度、精度、适用性测试，这本就是药典所要求的原则。当药典的适用性要求远大于检品本身特质，对其应该有选择性，能说明该选择性合理即可。

3 GMP要求对生产、检验记录中关键操作和计算进行复核，请各位理解什么叫复核。除了规定的需要双人进行的操作之外，复核的对象本质上是实验操作，体现的形式是对记录的复核。对于培训合格上岗的检验员，并不是每个操作均需要复核，如果复核形同虚设，并没有意义。因此，绝大部分现场操作的辅助记录，并不需要复核人复核，例如仪器记录、温湿度，接受领用分发记录等，复核是否能看出其是否合理，对于这些记录只能做形式上的审查，因此我们逐步改变上述记录的审查形式。

4 检验操作是个规范的事务，但并不能把规范与机械等同。规范代表了不随意，但随意并不能限定为不能根据检品特性进行合理的调整，因为检品、试剂、用具，可能存在批间变化。我们阅读药典，应该能感受到检验本质上是实验，包含了预试验和根据实际状况予以调整各参数的实验。希望大家明了，检验与生产有着思维上的不同，生产要求固定模式，尽可能消除操作差异，但对检验来说，固定的是原则和不可变项，尽管检验也需要消除中间差异，但很多情况下这些差异存在并不能强行去除，规定合适的衡量值正是为此。这也是为什么，我要求加上一些看起来无关紧要的一些记录项，例如温度、消毒剂等，通常对于异常调查来说，可能这些记录项会起到关键作用。也希望各位加深对检验项目的理解，知道哪些参数和概念可以调整、调整到什么程度，以及调整后对结果的影响及衡量变量的方式。

例如根据细胞老化程度调整培养基营养成分比例、根据粒径调整流速，根据检品数量调整试剂用量、根据试剂浓度调整线性范围（福林林酚法规定了线性可调整区间）、根据试剂说明书调整核酸提取、扩增体系，根据历史数据调整检品平行测试次数，等等。其实这些调整的目的，恰恰是防止数据的离散偏差。每一个检品，都应当是未知的、新的检品，例如，在容量法水分测试中，要求绝对水分加入量是个定值，但检品的含水量在测试之前却未知，如何能确定取多少量呢，那么这时候需要考虑如果按标示值取样，会造成实测值多大的误差，这个误差是否成为该项目的主要误差来源。

中国药典和中国药品检验操作中，对很多项目并未规定平行测试，并且规定了平行测试的项目里，衡量精度的参数又不尽相同，例如相对偏差、相对平均偏差、相对标准偏差。平行测试的意义在于一定程度上以精密度代替准确度，这不是不可以。但是精密度本身对于误差范围却是有要求的，例如：在小于1%的干燥失重、以及不挥发物、炽灼残渣、小于0.1%的杂质检查这些项目中，测量误差基本上在仪器设备的允差值附近，甚至仪器的噪声误差才是这些项目主要误差来源，也就是说，这些极小的限度检测，意义多在于限度判断，而不在于测定判断，对于非测定项目，强求平行测试并不一定是合适的。其实，矛盾并非不能协调，分析方法变异或仪器允差，我以为正是生物制品更甚于化药的方式方法。

检验项目大致可分为鉴别、检查、含量测定，鉴别项目亦可含检查项，例如等电点测试本就可以设计成杂质检查而不单单是鉴别。对于多数鉴别项而言，其精度要求次要，而反应条件、判断方式才是关键问题。比如在酸碱条件或离子浓度下产生或不产生正负反应，而检品处于两性变化状态时，反应条件就需要调整。比如红外测试的一些特例，以及免疫学实验的例子。同样，在检查项中，准确度是关键，而非精密度，需要我们综合分析检验项的目的和原理。有人认为，多要求总是好的，能消除或减小误差，看起来这个理由成立，实际上并不，首先我们要清楚检验是针对随机检品或者针对性取样而言，其次判断一个检验项主要误差类别只能是根据具体项目而不是统一的，尤其对生物制品而言。

革新与改进有个过程，我不一定是对的，但我觉得上述的原则性与理念，值得大家在工作中作为一个思考点。希望我引导了大家的思考点，也希望厘清了一些混乱或困惑。供各位在将来编写文件参考。

桃源のLittle

码字辛苦了

周文仪

谢谢分享！下次审核文件的时候可以用到