FDA对于原料药DMF技术审核

圣剑之心

FDA对DMF的完整性评估（Completeness Assessment，CA）是FDA对于缴费后的DMF进行的一个初步评估，相当于形式审查，当只有原料药DMF被引用时才会引发FDA对其进行全面的科学的评估。

那么全面的科学的评估又是如何进行的？

FDA对于ANDA申请CMC部分的审评方式，包括制剂与原料药部分，因篇幅限制，本篇文章先介绍FDA对原料药DMF的审评方式及其所基于的问题，即FDA是基于哪些问题来对DMF文件进行审阅的？在这之前，需先了解一下什么是基于问题的审核（QbR）及其产生的背景和FDA是如何运用基于QbR的。

一、什么是基于问题的审核（QbR）?

由于仿制药申请数量呈逐年上升的确实，FDA的审评资源也因此表现除明显的不足，为了加快仿制药的上市审评和批准速度，确保仿制药研究与评估质量，更是为了保证仿制药与原研药的同质同效性。FDA与2005年设计并提出了仿制药质量评估的理论体系，即基于问题的审核（Question-based Review）。QbR旨在提供标准化的审评方法，鼓励评审人员重点审核资料中有重要科学上的问题的同时，可以快速地审评低风险药物，深入审评复杂剂型，最优地利用现有的资料。另一方面，QbR 审评有助于申请厂家了解FDA的产品质量审评逻辑，提高申请文件的质量。

二、 FDA如何运用QbR审核方式的？

a. 当申办方申请文件是按照基于问题审阅的模板进行编写时，FDA审评人员在审阅DMF文件时将直接使用QbR模板对DMF文件进行审阅。

b. 当申请方申请文件没有按照基于问题审阅的模板进行编写时，FDA审批人员也会参考QbR模板对DMF文件进行过滤审阅，即重点关注模板中相关的问题所对应的内容或答案有没有包括在DMF文件中。为了方便FDA的审阅，建议申请厂家在编写文件时，参考QbR的模板。

c. FDA在审阅DMF文件的过程中，会时刻关注DMF模块2中概述部分是否与模块3中质量部分有所冲突或者不一致的地方（这两部分内容必须保持一致）。

三、基于问题的审核（QbR format）包括哪些主要问题？

基于问题的审阅参照ICH M4Q CTD模板，问题是围绕着申请文件的各个方面，具体包括以下24个方面：

1. DMF是否包含原料药的命名、分子结构、分子式、分子量、CAS号、药理学分类（pharmacologicalclass）？

2. 是否包括药物的基本物理、化学、生物特征（如有）特征？物理特征包括性状描述、pKa, 手性、多晶型、水溶性、pH、吸湿性、熔点、分配系数。

3. 药物是由谁来生产的？需要列出原料药生产和检测所用的各个工厂和设施，并清楚地说明各自的功能。如果工厂接受过FDA审计，需要说明最近一次审计的日期及审计结果，以及工厂是否解决了FDA在审计过程中提出的问题。

4. 产品工艺流程示意图是否提供？工艺流程图需要体现所有的物料、试剂、反应条件、中控。如果有返工、再加工、备选工艺也需要体现。

5. 是否使用在线的监控技术对商业生产过程进行实时的工艺监控和控制？若用的话，提供这种技术是如何开发的。

6. 起始物料是什么？如何控制起始物料质量、合成或来源的变化以减小其对原料药质量的负面影响？

7. 起始物料的标准是什么？标准制定的依据是什么？

8. 生产所用的试剂、溶剂、催化剂等的标准是什么？这些对最终原料药产品质量有影响的物料的关键特性是什么？

9. 关键工艺参数是什么？他们是如何对产品质量产生影响的？

10. 中控检测方法是什么？每一项中控检测可接受标准是什么？

11. 中间体标准是什么？

12. 是否有工艺验证和评估？

13. 商业工艺和控制策略是由哪些研发和放大的信息来支持的？

14. 原料药的结构是如何确证的？

15. 原料药中潜在的杂质有哪些（即，有关物质、降解物、无机杂质、残留溶剂）？哪些杂质有潜在的基因毒性？

16. 原料药的标准是什么？此标准制订的依据是什么？此标准是否包含原料药所有的关键质量特性？

17. 对于质量标准中的每一项检测，是否提供分析方法概述，若有必要，需要提供分析方法验证或确认报告。

18. 如何将批分析结果与标准进行对比？提供批分析结构的总结。

19. 商业化生产将采用什么样的控制策略？商业化生产贯彻此控制策略依然存在的风险是什么？

20. 原料药标准品是如何获得、认定的？

21. 原料药商业化生产所用包装系统是什么？此包装如何能确保产品在运输和储存过程中的质量？

22. 稳定性可接受的标准是什么？如稳定性可接受标准与最终产品放行标准不同，需要提供不同的依据及合理性。

23. 原料药复验期是如何制订的？用于支持商业化生产包装产品的复验期和储存条件的稳定性数据有哪些？如何对这些稳定性数据进行统计学评估？是否有发现的趋势以支持复验期？

24. 产品批准后的稳定性方案及其他的稳定性承诺是否提供？

以上24个问题是FDA在审阅原料药DMF文件过程中所关注的问题，即QbR（Question-basedReview），它是基于风险的评估理念提供的总体的框架。

需要注意的是，基于问题的审核模式（QbR model）中提到的这些问题并不能替代CTD 模块3中的详细的支持性的信息，但它可以为申请方在编写CTD模块2质量概述时提供参考。

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