美国药物主文件(drug master file，DMF)

圣剑之心

药物主文件是递交到FDA的存档待审文件，通常包含一个或数个人用药物生产、加工、包装和贮存等方面的详细保密资料，用于支持药物制剂在美国的各种上市许可申请，如研究性新药( investigational new drug application，IND)、新药(new drugapplication，NDA)、仿制药(abbreviated new drug application，ANDA)等，或另一个DMF以及相关的资料补充(amendments)、变更申请(supplements)。在美国，DMF是大多数原料药生产商递交审评资料的方式，该制度最大的优点在于既充分保护了原辅料生产商的知识产权和保密信息，又使审评当局和制剂生产商获得了满足药品制剂上市需要的所有资料，极大节约了药品上市审评的时间，提高了审评的效率。

分类

    FDA对收到的DMF文件按季度进行归档汇总，合并到一个总目录(DMF LIST)之中，截止2017年9月30日，FDA归档的DMF文件数目为32112个。DMF文件共有5种类型

    截止2000年1月12日，FDA不再接收Ⅰ类DMF文件，而第Ⅴ类DMF文件递交前其具体内容须同FDA提前沟通。第Ⅱ类DMF文件是DMF文件的主体，在所有归档的DMF文件中，其比例一直保持在70%左右，主要是原料药的信息，其资料通常应按通用技术文件(common technical document，CTD)的格式和要求组织。

审核

对于接收到的DMF文件，FDA一般仅进行初步的行政审核，只有当与相关的制剂进行关联并获得许可之后，才展开相应的技术审评。自2012年仿制药申请者付费修正案(generic drug user fee amendments，GDUFA)颁布以来，为了节约审评时间，提高审评效率，FDA又增加了完整性审核的方式。

行政审核(administrative review)，FDA一般花费2～3周的时间对最初接收的DMF文件进行行政审核，确定文件中提供的行政信息是否完整。当满足要求后，FDA就会分配一个DMF文件号并按季度添加到总目录中，同时以电子邮件或信件通知DMF文件持有人(holder of the DMF number)。该程序类似于我国目前文件受理时的形式审查阶段。DMF文件持有人必须按时提交相关变更资料或年报来保证DMF文件处于活动(active)状态。

   

完整性审核(completeness assessment，CA)  为了保证DMF文件中提交资料的质量，提高审评效率，根据仿制药申请者付费修正案(generic drug userfee amendments，GDUFA)的要求，自2012年10月1日起，对用于支持ANDA及其相关的资料补充或变更申请的Ⅱ类DMF文件，如果处于活动状态且已经按要求支付了规定的审评费用，FDA将启动该类文件的完整性审核，以检查递交的文件是否满足顺利开展后续技术审评的要求，一般在数周内完成。对于通过完整性审核的DMF，FDA会收录到DMF用户付费责任报告(DMF user fee obligation report)之中，并且只有收录在该报告中的DMF文

件才能进一步被用于ANDA的关联审评，从而大大加快了审评的进程，提高了审评效率。该程序类似于我国目前的立卷审查阶段。

技术审核(technical review)  对处于活动状态的DMF，FDA在接收到DMF文件持有人的授权信(letter of authorization，LOA)之后，会根据要求对其支持的药物制剂在美国的各种上市许可申请进行技术审核。该程序类似于我国目前的文件正式审评阶段。

发展

    近年来FDA在DMF注册管理方面最大的革新就是电子通用技术文件(electronic common technicaldocument，eCTD)和受GDUFA制度影响而出台的完整性审核制度。

电子通用技术文件(electroniccommon tech[1]nical document，eCTD)  eCTD是基于CTD申报格式而产生的一种电子递交方式，用于向官方递交各种注册申报文件，可以有效规范注册申请资料的内容与格式，便于审评人员审核和检索，提高审评效率和注册申报的管理水平，同时可以节省大量的纸质文件打印工作，减少资源浪费，目前被美国、欧盟及日本等多个国家和地区广泛采用。DMF的递交主要是采用纸质文件邮寄递交的方式。自2005年10月FDA首次颁布eCTD递交的指南草稿以来，经过数次征求意见和修改，终于在2017年4月达成最终决议:自2018年5月5日起，所有的DMF及其相关的变更年报必须采用eCTD方式递交。

GDUFA制度  影响DMF制度最初目的是为了充分保护原料药生产企业的知识产权和保密信息，同时为制剂生产企业提供大量可选择的信息来源，因此其行政审核和归档登记到总目录都是免费的，这也造成了DMF的大量无序递交，仅有不足一半的文件处于活动状态，给FDA的管理造成了极大的不便。仿制药申请者付费修正案是FDA为了加快ANDA的审评速度和效率，同工业界协商后出台的针对仿制药上市申请的收费制度，自2012年10月1日起执行，每期5年;2017年10月1日起将进入第2期。对用于支持ANDA及其相关的资料补充或变更申请的Ⅱ类DMF文件，如果处于活动状态，并按照GDUFA的要求支付了一次性的DMF费用，FDA就会启动CA程序，具体请参见“1．2．2”部分。仿制药申请者付费修正案的实施大大简化了FDA对DMF的管理，提高了原料药类DMF的利用效率。

小金库

感谢分享。

岚中漫步

感谢分享。

jxl2015

长见识了，谢谢分享