工艺验证/确认PQ中3批次和设计转换3批逻辑问题和风险

Simon-阿川

论坛各位老师，请教2个问题~

按13485/0287，正常的逻辑，应该是生产工艺验证/确认完成、工艺冻结后，开始设计转换。基于具体项目，现在有2个方案，请各位老师帮忙看看。

方案1：考虑产品成本和注册周期，项目要求把工艺验证/确认性能鉴定（PQ）中的3批和设计转换的3批一起做，相当于一个活动的记录，用于工艺验证/确认和设计转换2份文件。文件逻辑上会先体现工艺冻结，再完成设计转换冻结，3批次总批量和每批的批量，根据生物学、寿命、型检（型检样品的放行在设计转换总结之后）、测试、留样总量定。但这样逻辑上会存在生产工艺还没冻结、设计转换就开始的问题。请问这点，从审评的角度，风险点主要在哪里？评审关注的角度和力度大不大？

方案2：基于正常的逻辑，有另外一个思路。工艺验证/确认PQ中3批的批量按能满足EO灭菌确认用即可，完成灭菌确认后冻结工艺。接着开始设计转换，设计转换3批中的样品，用于生物学评价、货架有效期研究以及型检（型检样品的放行在设计转换总结之后）。3批中每批的批量，根据前面研究用量、检验用量、留样量的总需求来定。个人觉得这个路子逻辑上应该没问题，各位老师怎么看？

1、2两种方案，如果都成功，方法1更多的是可以节约EO灭菌确认3个月的时间以及部分样品成本（样品很贵...），但存在逻辑问题，相当于用结果说明过程，风险难以把控。方法2是正常逻辑，多出了EO灭菌确认3个月的时间，项目有想法。

请论坛各位老师帮忙答疑解惑，谢谢。@才女筱沐@木木杨1

好时光

按公司文件来规定的顺序就可以了，工艺冻结只是先批准还是后批准的问题，能解释通就行。因为13485和医疗器械GMP都不一样。

beslin

设计转换本来就是开展工艺验证/确认的过程，为什么要把两个分开，那么你们的设计转换是做什么目的？
你纠结的问题是能否用工艺验证/确认过程产生的样品用于设计验证包括第三方检验，逻辑上是可以的，但必须是你最后一个工序的验证/确认过程，比如EO过程确认全周期的样品，可以用于后续的验证，你也不可能用早于这个阶段的样品做设计验证。

Simon-阿川

好时光 发表于 2022-6-21 11:11
按公司文件来规定的顺序就可以了，工艺冻结只是先批准还是后批准的问题，能解释通就行。因为13485和医疗器 ...

谢谢老师答疑。

现在的问题是体系文件规定要先完成工艺验证/确认、再进行设计转换，完成后交付型检样品。但产品经理和项目经理不同意，体系文件估计也动不了。

AA金木水火土

你们是什么公司，太正规了吧！一般型检样品都是研发样品，型检结束才开始工艺验证和设计转移

Simon-阿川

AA金木水火土 发表于 2022-6-21 11:21
你们是什么公司，太正规了吧！一般型检样品都是研发样品，型检结束才开始工艺验证和设计转移

个人觉得这个逻辑有点问题呀。。。

型检样品要在工艺冻结之后，您这种情况，如果工艺验证或设计转换失败，型检就应该以设计转换后的样品再送一次。即使工艺验证和设计转换成功，最终提交注册用的型检报告，应该也是以设计转换之后的样品送检。
个人理解，不一定对

Simon-阿川

beslin 发表于 2022-6-21 11:15
设计转换本来就是开展工艺验证/确认的过程，为什么要把两个分开，那么你们的设计转换是做什么目的？
你纠 ...

公司内部设计开发控制程序，规定要先进行工艺验证/确认，再执行设计转换。设计转换的目的是验证量产稳定性，也是对PE的培训和生产工艺的交付。

型检样品的生产，倒没有明确规定，但规定了型检样品的放行，要在设计转换之后。从风险角度，我会选择在工艺验证/确认之后。

公司做了BSI 13485认证，2种策略在产品注册层面没什么风险，但在认证上，会严格要求按体系流程来。

Simon-阿川

beslin 发表于 2022-6-21 11:15
设计转换本来就是开展工艺验证/确认的过程，为什么要把两个分开，那么你们的设计转换是做什么目的？
你纠 ...

医疗器械生产质量管理规范检查指南第1册 101页。

AA金木水火土

Simon-阿川 发表于 2022-6-21 11:26
个人觉得这个逻辑有点问题呀。。。

型检样品要在工艺冻结之后，您这种情况，如果工艺验证或设计转换失 ...

你说的没问题，只是没几个人这么做的而已

alp

7.3.8设计和开发转换
组织应将设计和开发输出向制造转换的程序形成文件。这些程序应确保设计和开发输出在成为最终生产规范前经验证适合于制造并确保生产能力能满足产品要求。
应记录转换的结果和结论（见4.2.5)。
——《YYT 0287-2017 医疗器械 质量管理体系 用于法规的要求》

由上文可见，工艺验证本身就是设计开发转换的一部分，包含在设计开发转换之内，所以不存在你说的谁在前谁在后的问题。
至于能不能同时做，主要看验证情况。
如果工艺验证过程中，没有对产品做破坏性试验，那么生产的样品是可以做型式检验的。
否则，有理由怀疑工艺验证的产品不能代表正常生产的产品质量标准水平。这种情况下，不建议用工艺验证的产品去做型式检验。

以上均为个人观点，仅供参考。

逸马杀犬于道

默默围观各位大佬发言

Simon-阿川

alp 发表于 2022-6-21 12:11
7.3.8设计和开发转换
组织应将设计和开发输出向制造转换的程序形成文件。这些程序应确保设计和开发输出在 ...

谢谢答疑。公司应该是出于风险和严谨性考虑，才有工艺验证/确认之后，再开展设计转换。

个人理解，工艺验证/确认中PQ的3批次，属于小试，批量一般较小，而小批量是无法证实后期量产产品质量稳定性，至少风险很大。

所以，一般在工艺验证/确认之后，也就是小批量之后，会进行中试生产。这个中试生产的批量，是根据市场需求预估的单日最大销量而定（可以理解为拿证后单日最大产量）。中试生产会做3批，中试属于设计转换过程。中试3批产品合格，可以用于第三方检测。

方案1、2两种操作应该都有，主要看公司对风险的管控吧。

分开的好处在有利于变更的控制。比如我做完工艺验证之后，前端发生设计变更，这种变更不限于产品结构、材质、包材等，这样，当无法通过评估来封闭对工艺影响时，小批量的工艺验证/确认可以实现设计变更的封闭。如果不做区分，那就是做大批量验证，如果验证发现性能发生变化，要返回去修改技术要求，型检也要重新做。成本和周期都很高。当然，如果没有变更，工艺验证/确认和设计转换一起做，能省不少时间和成本。

个人理解，供参考。

Simon-阿川

AA金木水火土 发表于 2022-6-21 11:41
你说的没问题，只是没几个人这么做的而已

嗯嗯，因公司而异。毕竟在公司，得按体系流程的规定做事。

alp

Simon-阿川 发表于 2022-6-21 12:47
谢谢答疑。公司应该是出于风险和严谨性考虑，才有工艺验证/确认之后，再开展设计转换。

个人理解，工 ...

不是先做工艺验证/确认，再开展设计转换。
而是在设计开发转换时，做了小试和中试两次工艺验证/确认。

小试产品能不能代表大批量生产的产品质量，这个和产品及工艺都有关系。
比如仪器，不管小试还是中试，一般都是一台一台装出来的，装三台和三十台差距一般不大。
但是试剂就不一样了，尤其时生物相关试剂，批量放大的时候容易出现各种问题。

看对风险的管控说到关键点上了。
如果有把握，就考虑一起做；如果没什么把握，建议分开做。

Simon-阿川

alp 发表于 2022-6-21 12:55
不是先做工艺验证/确认，再开展设计转换。
而是在设计开发转换时，做了小试和中试两次工艺验证/确认。
...

学习了，谢谢老师。

alp

Simon-阿川 发表于 2022-6-21 12:57
学习了，谢谢老师。

老师谈不上。
一起交流学习吧。

Simon-阿川

alp 发表于 2022-6-21 12:59
老师谈不上。
一起交流学习吧。

您所在单位是和并一起做的吗？ 请问没批的批量大概是多少，依据什么指定的啊

alp

Simon-阿川 发表于 2022-6-21 13:34
您所在单位是和并一起做的吗？ 请问没批的批量大概是多少，依据什么指定的啊

我们仪器是合在一起做的，试剂是分开做的。
仪器满足注册计划的需求就好。

试剂小试一开始是满足设计开发验证就好了，批量很小。
试剂的中试是注册过程中做的。
一开始只做一些样品，够注册检验、试剂性能研究、稳定性研究等试验就可以了。
这个是计算出来的。

feignte

工序验证/过程确认，是工序级的验证，不一定需要做到成品。特别是过程确认，通常是破坏性试验。考虑的是统计学依据而非3批。
设计转换，是产线级的整体验证，灭菌确认等过程可以放在一起做。3批也不是硬性要求。
方案2是挺好的，正式转换前，通过小批量试产进行工序验证和确认，是同时也可以完成初期的整体工艺迭代和定型。就是.......老板们可能等不起。
我们基本按方案1做的，但没有工艺冻结的流程。这种情况试产失败几率会高很多，如果失败只能去变更再重新试产了。
前期验证样机一般是成品等同机，到型检样机至少是生产等同机了。用转换前的样机去送检就有些冒进了。

Simon-阿川

feignte 发表于 2022-6-22 09:10
工序验证/过程确认，是工序级的验证，不一定需要做到成品。特别是过程确认，通常是破坏性试验。考虑的是统 ...

老师把优势、风险分析得很透彻，谢谢指导。