水分活度对口服固体制剂OSD化学和物理稳定性的影响

淘仪科技

通常，在口服固体制剂(OSD)整个产品生命周期内，需要进行各种特定的测试来评估其化学和物理特性。

　　国际药物开发创新与质量联合会（IQ）报告称，“自十年前ICH Q1A稳定性方案首次发表以来，稳定性科学已经得到发展”。例如在《加速预测稳定性（APS）：基础知识和制药行业实践》一书，包括总共22章详细的技术细节供开发和执行稳定性研究的科学家使用。其中，水分活度（Aw）是此书中广泛描述的概念之一。

　　最初稳定性试验通常在开放式杯子或开放式小瓶中进行，将其中口服固体制剂（OSD）暴露在高温和一定的相对湿度（RH）下，没有保护性包装。在一定时间后从试验箱中取出样品进行化学和物理分析。

　　每种药物都会吸附水分，但水的吸收速率以及OSD与试验箱中湿度达到平衡所需的时间可能会有很大差异。

　　通过最初测量产品的水分活度，以及在暴露和吸湿期间随时间的变化，可以确定OSD的水分活度与环境达到平衡的速度。

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　　在平衡状态下，环境仓的相对湿度相当于产品的水分活度。水分活度是温度的函数，定义了药物产品中松散结合的水的比例；或者换句话说，这些水是“活泼的”，可以参与不想要的反应。因此，产品稳定性可以根据水分活度来定义，将水分活度测试添加到稳定性试验中是一个有用的工具。

　　除了定义产品稳定性外，水分活度还可以识别水分对OSD物理稳定性的影响，使化学稳定性仍在允许的范围内。

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高水分活度会使降解速率指数增长

　　对水分敏感的药物会与水发生化学反应，破坏原料药中的化学键。这既降低了效价，又增加了杂质含量。各种研究表明，在低湿度条件下具有多年稳定性终点的化合物在40℃/75%相对湿度下储存时他们的稳定性终点发生了显著变化，其稳定性终点从几年减少到几个月。

　　在下面的例子中，研究人员定量测定了温度和湿度对硝西泮固体制剂分解的影响。硝西泮在双分子酸碱催化反应中降解速度取决于水分的多少。因此，两种主要分解产物的比例将取决于（松散结合）水的可用性。强制破坏试验的结果如图1所示，样品在四种温度（40、55、70和85°C）和六种相对湿度条件（30、40、50、60、70和80%相对湿度）下储存在开放的杯子中。图1A描述了硝西泮降解常数（K）与温度和相对湿度之间的明显指数相关性；在对数标度上绘制时，观察到线性相关性（图1B）。在高相对湿度（80%相对湿度及更高）下，分解化合物变得不稳定，因此无法轻易建立降解曲线。如前所述，平衡相对湿度相当于产品的水分活度——因此，以下数据可以直接与水分活度相关，硝西泮的后续水分活度测量将决定产品的稳定性。

图1 硝西泮在不同相对湿度和温度下的降解速率

A)指数关系 B)对数关系

高水分活度降低溶出速率

化学稳定性的测试还应包括物理测试，以确定是否保持了其他关键质量属性。即使原料药本身对水分不敏感，高水分活度也会导致产品某些配方的溶解速率、硬度或易碎性失效。在下面的例子中，研究人员通过研究体外溶出度和效价（化学稳定性），评估了不同商品化环丙沙星（CIP）片剂在加速老化条件下（40°C/75%相对湿度）初级包装的稳定性。结果显示，配方VII未通过体外溶出度试验和效价试验；60分钟后，只有30.8%的药物溶解，储存6个月后，只有79.4%的原料药残留（表1）。仅6个月后，配方I未通过溶出试验，而效价仍在规范范围内。

表1 环丙沙星的加速稳定性试验

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在另一项已发表的研究中，研究人员使用热分析和X射线分析来研究盐酸贝那普利的溶解稳定性。结果显示，当片剂在40℃/75%相对湿度下储存3个月时，即使溶出曲线发生变化，原料药本身也没有变化。当含水量增加到临界水平以上时，溶解速率呈线性下降。崩解剂的“预激活”导致片剂的结构变化，是溶出速率降低的主要根本原因（表2）。

表2 盐酸贝那普利的加速稳定性试验

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　　通过平衡相对湿度条件，这两个溶解稳定性示例中的结果可直接与产品水分相关。一旦溶解和水分活度之间的相关性已知，产品水分活度测量可用于确定产品溶解质量。

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激光法测量水分活度

　　使用水分活度来帮助确定干燥药品的稳定性和质量已经变得非常重要，美国药典USP<922>-水分活度通则的导言指出：“一些水可能紧密结合，无法参与化学、生物化学或物理化学反应（例如，作为水合物），而有些水可以更自由地参与水解等反应，或者可以提供一个支持微生物生长的环境。确定可用（活性）水占总水量的比例很重要，水活度（aw）的测定提供了这一信息。”USP<922>中描述的水分活度方法之一是可调谐二极管激光吸收光谱法，这是唯一能够准确测量存在其他挥发物时的水蒸汽压的技术。

AquaLab水分活度仪使用该技术直接测量样品上方的水蒸气压。它可以进行快速、无损测量，同一样本可在多个时间点进行测量。此外，该仪器配备了一个温度受控的样品室，允许在15°C至50°C的温度范围内进行测量。目前在各大型制药企业都得到了广泛的应用。

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zhangyilong

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