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近日，蒲公英微信公众号发表题为《在线TOC检测触发警报-FDA发出483警告信》的一篇文章，列举了13年前，2009年12月，美国FDA对美国某制药公司检查，关于TOC分析仪显示报警的问题，内容存在某些地方误导混淆：
1、FDA483表格和警告信，概念不清，混为一谈： FDA 483表格（FDA Form 483）：是在检查后的不良情况汇总，如果没有及时回复（15日内）才有可能被发警告信，在FDA官网上，可以看到 FDA 表格 483 用于向公司管理层通知不良情况。 检查结束时，将提交 FDA 483 表格并与公司高级管理层讨论。 鼓励公司以书面形式回应 FDA 483 表及其纠正措施计划，然后迅速实施该纠正措施计划。
FDA警告信（Warning Letter）：则是非常严重的，当 FDA 发现制造商严重违反 FDA 规定时，FDA 会通知制造商。 此通知通常采用警告信的形式。 警告信指出了违规行为，例如不良的制造规范、产品功能声明的问题或不正确的使用说明。 这封信还明确表示，公司必须纠正问题，并为公司向 FDA 通报其纠正计划提供了指示和时间表。 FDA 然后检查以确保公司的更正是充分的。 FDA 警告信中描述的事项可能会受到 FDA 与信件收件人之间后续互动的影响，这可能会改变信中讨论的问题的监管状态。
如果FDA认为企业对483的回复不充分，FDA会开警报信。二者还有一个区别是，警告信是公开在FDA官网的，所有人都可以看到。收到了警报，对于制造商，至少就不能美国市场继续销售产品了。而且这封信是全球都可以看到的，公司的名誉瞬间下滑，还有好多国家卫生部门会在看到警报信后，也将这家公司的产品列入禁止进口名单。 检查后，与之相关对应三种状态：
NAI：（No Action Indicated）等同于零缺陷 VAI（Voluntary Action Indicated）可以视为被发了Form 483，如果回复不及时或不被接受则会导致被发警告信。 OAI（Official Action Indicated）会被发警告信（Warning Letter），如果警告信的回复不被接受，将会发布进口警示（Import alart），拒绝入境。
2、方法和SOP与设备原理，断章取义，曲解原意 根据原文：与水系统TOC相关的描述仅仅出现在了OBSERVATION 3当中。而观察3的意见是：书面的生产和过程控制程序，在执行生产和过程控制功能时没有得到遵守。
其问题点是未按照SOP流程执行，而不是TOC分析仪的测量方法，方法的执行问题，不是机器的原理问题。当FDA检察官在做现场核查时，都会有标准的指导文件，对于水系统以及TOC分析来讲，标准一般来源于FDA的高纯水指南及USP <643>总有机碳分析的章节。 下图为：USP美国药典<643>总有机碳分析的章节的原文
原文明确提到：不禁止、不限制任何分析方法被使用测量总有机碳，但本章提供了有关如何对这些分析技术进行鉴定的指南。可见药典和FDA的有关材料对于技术中立性保持的态度，用我们的话将就是“黑猫白猫，能抓到耗子的就是好猫。”
操作SOP问题，与设备仪器原理无关。
断章取义、曲解原意、别有用意，造成误导，不要再成为某些国外仪器厂商的幕后推手。
3、没有国家药典和GMP指南等对于TOC检测原理有限制 TOC检测，无论是膜电导法还是直接电导法，其本质上都是通过电导率来测量总有机碳。因为有机碳的多样性，所以现有的分析方法大多数都是采用的2步法，即先通过紫外或者其他方式将有机碳进行氧化，再通过测量氧化后生成的二氧化碳来计算出总有机碳的方法。
现阶段TOC在线监测变得越来越重要，有些企业已经开始通过在线TOC数据来进行水质的放行。有一点明确的是，各国药典及GMP指南当中并没有对于TOC检测原理的限制。而是通过一些指标和检测项目来评判某种TOC分析仪是否符合要求。如下图中所示：
这两种方法都是经过验证，符合USP 643、CHP 0682的分析方法，而且都久经市场的考验。不存在谁能用，谁不能用的的区别。而是在测量范围、取样率和有可能的干扰的方面来进行的对比，不针对任何品牌型号。肯定某一个方法或品牌，否定另一个方法或品牌，无论背后存有怎样的商业目的，对用户一定不能产生误导。
无论哪个国家，无论哪个品牌，不断提高自身本领，才是发展的真谛。
仪器如此，行业更是如此。
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发表于 2023-3-7 07:16:42
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