【珐成浩鑫杯】基于法规的生物制品生产用物料质量控制关键点

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基于法规的生物制品生产用物料质量控制关键点

滴水司南

生物制品生产工艺复杂且易受多种因素影响；生产过程中使用的各种材料来源复杂，生物制品的质量控制仅靠成品检定难以保证其安全性和有效性。因此，对生物制品生产用原材料和辅料进行严格的质量控制，是保证生物制品安全有效的必要措施，本文重点梳理了生物制品生产用物料质量控制相关政策法规，以便更好地了解药典委等机构的监管要求和理念，如有遗漏，欢迎大家留言补充。

一、生物制品生产用物料相关术语

生物制品生产用原材料：指生物制品生产过程中使用的所有生物原材料和化学原材料。广义上的原材料还包括用于生物制品生产的起始原材料（如细胞基质、菌毒种、生产用人血浆和动物免疫血清等）。

原料：指生物制品生产过程中使用的所有生物材料和化学材料，不包括辅料。

辅料：指生物制品在配制过程中所使用的辅助材料。

二、法规要求下的生产用物料质量控制要求

近年来，随着生物医药行业的蓬勃发展，越来越多的生物制品被用于疾病的预防与治疗等，对于生物制品生产用物料质量控制要求也提出了更高的要求，许多相关法规政策陆续推出以保证生物制品的质量。

1．《中华人民共和国药典2020年版》通则“生物制品生产用原材料及辅料质量控制”

本通则是对生物制品生产企业在生物制品生产过程中使用的原材料和辅料质量控制的通用性要求。

2．《人用疫苗总论》

疫苗是由具有免疫活性的成分组成，生产过程使用的各种材料来源及种类各异，生产工艺复杂且易受多种因素影响，应对生产过程中的每一个工艺环节以及使用的每一种材料进行质量控制，并制定其可用于生产的质量控制标准；

2.1生产用培养基/培养液：培养基的成分应明确且能满足其使用目的，并符合本版药典的相关要求。禁止使用来自牛海绵状脑病疫区的牛源性原材料。

2.2细菌用培养基：培养基中供细菌生长所需的营养成分包括蛋白质、糖类、无机盐、微量元素、氨基酸以及维生素等物质。应尽可能避免使用可引起人体过敏反应或动物来源的原材料，任何动物源性的成分均应溯源并符合“生物制品生产用原材料及辅料质量控制”相关要求。

2.3细胞用培养液：病毒疫苗生产用细胞培养液应采用成分明确的材料制备，并验证生产用细胞的适应性。对使用无动物源性血清培养基的，应详细记载所有替代物及添加物质的来源、属性和数量比率等信息。疫苗生产用培养基中不得使用人血清。使用生物源性材料，应检测外源性因子污染，包括细菌和真菌、支原体、分枝杆菌以及病毒。对生产过程中添加的具有潜在毒性的外源物质，应对后续工艺去除效果进行验证，残留物检测及限度应符合相关规定。

2.4常用添加成分——牛血清：牛血清应来源于无疯牛病地区的健康牛群，并应符合本版药典的要求。通过灭活程序的牛血清更具安全性，但使用经灭活的牛血清时，其检测应在灭活前进行，符合规定后方可使用。除另有规定外，病毒减毒活疫苗生产时制备病毒液的维持液不得添加牛血清或其他动物血清成分。

2.5常用添加成分——人血白蛋白：病毒培养阶段或病毒收获液保存时所用人血白蛋白，应符合国家对血液制品相关管理规定。同一批次疫苗生产工艺中需多步使用人血白蛋白时，宜采用来自同一厂家的产品，作为保护剂使用的，其有效期还应能满足疫苗有效期的要求。

2.6常用添加成分——抗生素：疫苗生产中不得添加青霉素和其他β-内酰胺类抗生素。必须使用抗生素时，应选用毒性低、过敏反应发生率低、临床使用频率低的抗生素，使用抗生素种类不得超过一种，除另有规定外，接种病毒后维持液不得再添加任何抗生素。

2.7常用添加成分——其他生物材料

无血清培养基若添加转铁蛋白、胰岛素、生长因子等生物材料，应对其可能引入的潜在外源因子进行评估，包括采用适宜的方法进行检测等，并应详细记录其材料来源。人和动物来源的生物材料，应符合本版药典和国家相关规定的要求。

3．《人用重组单克隆抗体制品总论》

本总论是对人用重组单克隆抗体制品生产和质量控制的通用性技术要求，生产过程中使用的原材料和辅料应符合相关要求。细胞株的来源、管理及检定应符合“生物制品生产检定用菌毒种管理及质量控制”和“生物制品生产检定用动物细胞基质制备及质量控制”的相关要求。

4．《人用基因治疗制品总论》

本总论是对人用基因治疗制品生产和质量控制的通用性技术要求，人用基因治疗制品的制造主要包括生产用起始原材料、原材料和辅料的控制，载体的制备，目标成分的提取、纯化和制剂等过程。生产过程中使用的菌毒种和动物细胞基质应符合“生物制品生产检定用菌毒种管理及质量控制”和“生物制品生产检定用动物细胞基质制备及质量控制”的相关要求。使用的原材料和辅料应符合“生物制品生产用原材料及辅料质量控制”的相关要求。应采用经过验证的生产工艺进行生产，并对生产工艺全过程进行控制。

4.1起始原材料:用于基因治疗制品生产的起始原材料主要包括生产用细胞、细菌或病毒种子。用于生产的细胞、细菌或病毒种子的来源和历史应清晰，应建立至少两级细胞库和/或细菌/病毒种子批系统。应对所有起始原材料进行充分鉴定并建立明确的质量控制要求，确保无细菌、真菌、病毒和支原体等微生物污染。应保证起始原材料的遗传稳定性，并基于细胞库/种子批经长时间培养或多次传代后产物的完整性和一致性，以及其表型和基因型特征等确定生产用细胞库/种子批的最高限度代次。

4.2原材料及辅料：

生产过程中所使用的原材料及辅料应符合“生物制品生产用原材料及辅料质量控制”的相关要求。对可能影响制品安全性的相关原材料(或诸如辅助病毒/包装序列或介质等原材料的组成部分)，应评估其在最终制品或工艺最适阶段中的残留情况，并根据具体情况确定其残留限度；来源于动物组织或体液的原材料应严格控制外源因子污染的安全性风险。生产过程中不得使用青霉素等β-内酰胺类抗生素和链霉素，以及其他如溴化乙锭等有毒试剂；用作病毒或DNA载体递送系统的复合材料必须符合其预期目的，并具有良好的工艺稳定性和产品稳定性。应根据其具体性质和对制品的影响情况进行适当鉴定，并建立相应的检测方法和质控要求。

5．《人用重组DNA蛋白制品总论》

本总论是对治疗用人用重组DNA蛋白制品生产和质量控制的通用性技术要求，生产过程中使用的原材料和辅料应符合相关要求。

6．《药品生产质量管理规范（2010年修订）》

药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。药品上直接印字所用油墨应当符合食用标准要求；进口原辅料应当符合国家相关的进口管理规定；应当建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错；只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的原辅料方可使用；原辅料应当按照有效期或复验期贮存。贮存期内，如发现对质量有不良影响的特殊情况，应当进行复验。

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