清洁残留限度方法选择

海海人生

最近看到一篇文章关于计算清洁残留限度的计算，感觉不错，具体的限度计算方法略过，其实大部分人对如何选择方法比较疑惑，大致内容如下：在《药品共线生产质量管理指南（征求意见稿）》出台之前，制药企业常用的清洁限度的算法有最低日治疗剂量的1/1000、10ppm、半数致死量LD50， 2021年11月，中国CFDI出台了《药品共线生产质量管理指南（征求意见稿）》，提供了更具有科学性和优势的方法，即基于健康的暴露限度（ADE/PDE）。

各国对清洁限度的要求

1 .中国参考《中国药品GMP指南》、《药品共线生产质量管理指南（征求意见稿）》、《GB/T36030-2018制药机械设备CIP/SIP通用技术要求》采用了四种计算方式，即最低日治疗剂量的1/1000、10ppm、半数致死量LD50、基于健康的暴露限度（ADE/PDE）。《药品共线生产质量管理指南（征求意见稿）》虽然明确指出基于健康的暴露限度（ADE/PDE）是更具有科学性和优势的方法，但是制药企业现下还需基于上述四种计算方式，选择最低的限度作为清洁验证的控制限度。

2.欧盟EMA《Guideline on Setting Health BasedExposure Limits for Use in Risk Identification in the Manufacture of DifferentMedicinal Products in Shared Facilities（在共用设施中生产不同药品使用风险辨识建立基于健康的暴露限度指南）》中明确指出，所有药品均应建立基于健康的暴露限度，并指出传统的最低日治疗剂量的1/1000、10ppm未考虑到目标残留物的毒理学数据，所得到的限度太严格或者控制不足，缺乏充足的科学依据。同时特别强调半数致死量LD50不能用于计算残留限度。

3. 美国

FDA的《GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OFCLEANING PROCESSES（清洁工艺指南）》也未明确建立统一的清洁残留方法，但提出了半数致死量LD50、基于健康的暴露限度（ADE/PDE）适用于高毒有害物质清洁残留的计算，毒理学阈值1.5 μg/天适用于基因毒物质清洁残留的计算，一般药品（非高毒高活、非基因毒等药品）则使用最低日治疗剂量的1/1000、10ppm、基于健康的暴露限度（ADE/PDE）计算清洁残留，选择最低值作为清洁残留限度。

科学合理的选择

根据对主流国家清洁限度计算方法的分析，比较认可的计算方法有最低日治疗剂量的1/1000、10ppm、基于健康的暴露限度（ADE/PDE），综合计算分析选择最低值作为清洁残留限度。

对国内制药企业的建议

CFDI并未摒弃半数致死量LD50，清洁残留限度需综合计算分析最低日治疗剂量的1/1000、10ppm、半数致死量LD50、基于健康的暴露限度（ADE/PDE），选择最低值作为清洁残留限度。

对清洁限度算法选择的思考

随着毒理数据的完备，使用更加科学合理的基于健康的暴露限度（ADE/PDE）计算清洁限度会成为主流算法。基于综合分析，对清洁限度算法排序：基于健康的暴露限度（ADE/PDE）＞最低日治疗剂量的1/1000＞10ppm＞半数致死量LD50对于未查出基于健康的暴露限度（ADE/PDE）的品种可基于上述排序选择算法进行计算。

xkdlzg

10ppm基本都能接受此限度

海海人生

xkdlzg 发表于 2023-8-26 14:59
10ppm基本都能接受此限度

一般都是同时使用几种方法计算，取最小值

汉字太少

国内做清洁验证普遍是无奈之举，本来是要好好评估一下，不见得都得做清洁验证，但是基于内卷的现状，企业基本上都是为了做而做，这行业太伤心，干吧，觉得浪费，不干吧，没钱用。…………

栀子花白花瓣

xkdlzg 发表于 2023-8-26 14:59
10ppm基本都能接受此限度

10ppm现在符合性检查会被质疑的   遇见好几次了  

有个性的乡巴佬

所以现在变成这三个1/1000    10ppm   PDE   都要算限度 取最小。。。。。

onizuka2014

最痛苦的是中西药共线，只评估西药对中药的影响？

白昊文

汉字太少 发表于 2023-8-26 15:29
国内做清洁验证普遍是无奈之举，本来是要好好评估一下，不见得都得做清洁验证，但是基于内卷的现状，企业基 ...

同感，赞同

迷路的人

一般都是几种方法计算下来，取最小值

嘉禄

海海人生 发表于 2023-8-26 15:07
一般都是同时使用几种方法计算，取最小值

取最小值，然后呢？

嘉禄

杨勇12345 发表于 2023-9-4 13:36
一般都是几种方法计算下来，取最小值

取最小值，然后呢？

嘉禄

有个性的乡巴佬 发表于 2023-8-26 16:00
所以现在变成这三个1/1000    10ppm   PDE   都要算限度 取最小。。。。。

取最小值，然后呢？

ulouie

国内的检查员本身知识储备就堪忧，于是其培训和检查指导干脆一刀切，三者取最小值，丝毫不考虑科学性。更有甚者，对于专线生产品种，强行套用共线生产指南，要求执行化学残留的清洁验证。

对于生产批量很小的化学药而言，10ppm标准很多时候是过度执行，根本没有必要。很多创新药对PDE研究都有明确数据，但奈何检查员听不进去。