【中国&欧盟】制药行业的取样要求及关注点

德恩GMP咨询

背景

取样一直是GMP管理中的一个重点要求，因为取样工作相当于是一个衔接的环节，取样样品本身是否受到污染以及取样样品是否具有代表性，会直接影响到企业对物料和产品的质量状态的认识及放行决策。今天来讨论这一个主题，也是因为在审计检查过程中，还是会发现企业在实际执行上，有一些需要注意的点。以下我们梳理一点中国和欧盟的GMP要求，以及日常工作中的注意事项，供大家参阅。

首先，我们来看下中国和欧盟GMP法规正文的要求。

中国法规：

药品生产质量管理规范（2010年修订）

第二十三条　质量管理负责人

（二）主要职责：

4.批准质量标准、取样方法、检验方法和其他质量管理的操作规程；

第十二条　质量控制的基本要求：
（三）由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；

第二百二十二条　取样应当至少符合以下要求：
（一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查；
（二）应当按照经批准的操作规程取样，操作规程应当详细规定：
（三）取样方法应当科学、合理，以保证样品的代表性；
（四）留样应当能够代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始或结束）；
（五）样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息；
（六）样品应当按照规定的贮存要求保存。

第二百八十九条

在委托检验的情况下，合同应当规定受托方是否在委托方的厂房内取样。

从中国法规层面，可以关注下国内对取样人员的要求 - 经过授权。通常我们说授权，实际上是可以采用多样的方式的，比如通过文件规定授权的流程，或者通过发放授权书，都是可以的。此外，可以关注下取样后的标签内容。有小伙伴问了，取样标签是否需要体现取样量，这里主要要注意是后续如何使用样品和平衡样品数量的，为了避免由于样品数量动态变化导致的样品标签信息与实际数量“货不对板”的问题，很多企业是通过样品流转记录去追溯样品包括用量。

欧洲法规：

Part I - Basic Requirements for Medicinal Products EudraLex

Chapter 2: Personnel

2.8 The head of Quality Control generally has the following responsibilities: to approve…, sampling instructions, test methods;

Chaper1: Pharmaceutical Quality System

Quality Control

(ii) Samples of starting materials, packaging materials, intermediate products, bulk products and finished products are taken by approved personnel and methods;

(viii) Sufficient reference samples of starting materials and products are retained in accordance with Annex 19 to permit future examination of the product if necessary and that the sample is retained in the final pack.

Chapter 6: Quality Control

6.11 The sample taking should be done and recorded in accordance with approved written procedures.

6.12 Samples should be representative of the batch of materials or products from which they are taken. Other samples may also be taken to monitor the most stressed part of a process (e.g. beginning or end of a process). The sampling plan used should …based on a risk management approach.

6.13 Sample containers should bear a label indicating the contents, with the batch number, the date of sampling and the containers from which samples have been drawn...to minimize the risk of mix-up and to protect the samples from adverse storage conditions.

对于欧盟的法规要求上，可以看到对于取样方法/规程的批准主要是由QC的负责人来负责的，而在中国的GMP要求中是质量负责人来负责的。

接着，我们看下中国和欧盟附录取样的要求。

中国取样要求：

药品生产质量管理规范（2010年修订）附件3 取样

第十六条 对于物料一般采用简单随机取样原则。对于产品除要考虑随机取样原则外，还要关注在生产过程中的偏差和风险，应抽取可能存在缺陷的产品进行检验。

第二十条 取样操作的一般原则

被抽检的物料与产品是均匀的，且来源可靠，应按批取样。若总件数为n ，则当n≤3时，每件取样；当3＜n≤300时，按 ＋1件随机取样；当n>300时， /2＋1件随机取样。

第二十七条 应考虑到一次接收的内包装材料与药品直接接触的不均匀性，因此，至少要采用随机取样方法，以发现可能存在的缺陷。取样件数可参考GB/T 2828.1（ISO2859-1）《计数抽样检验程序 第1部分：按接收质量限(AQL)检索的逐批检验抽样计划》的要求计算取样。

第二十八条 中间产品的取样应能够及时准确反应生产情况，在线取样时应充分考虑工艺和设备对样品的影响，选择相应的生产时段和取样位置进行取样操作；非在线取样，取样件数可按照本附录第二十条的要求进行计算取样。

第二十九条 成品的取样应考虑生产过程中的偏差和风险。对于无菌检查样品的取样，取样件数应按照本规范无菌药品附录第八十条的规定，结合《中华人民共和国药典》附录无菌检查法中批出厂产品最少检验数量的要求计算。

无菌药品附录第八十条：无菌检查的取样计划应当根据风险评估结果制定，样品应当包括微生物污染风险最大的产品：无菌灌装产品的样品必须包括最初、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品；最终灭菌产品应当从可能的灭菌冷点处取样，同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，样品应当从各个/次灭菌设备中抽取。

第三十二条 取样后应分别进行样品的外观检查，必要时进行鉴别检查。若每个样品的结果一致，则可将其合并为一份样品，并分装为检验样品、留样样品，检验样品作为实验室全检样品。

第三十五条 取样后应及时转移，其转移过程应能防止污染，不得影响样品质量。

内容上对于取样计划其实说的是非常清晰和具体的。

有个讨论点是比较有意思，关于等比例缩减或放大取样量的问题。

比如，有小伙伴问，关于微生物检测的要求，除菌过滤前取样进行微生物负荷检验的取样方法是否可以用等比例缩减。根据《除菌过滤技术及应用指南》中最终除菌过滤控制过滤前介质的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml的要求的取样检测，是否可以等比例缩减取样量到10ml，其检验标准则为小于等于1cfu/10ml。那这里要注意了，这样的方式是不可以的，因为微生物的分布具有不均匀性，只有满足标准中100ml的取样量，样品才具有与标准要求等同的代表性。

那小伙伴又追问了，对于不均匀的不可以，那么对于均匀的物料或产品，我可以等比例缩减或放大取样量吗？实际上，无论对于均匀或非均匀物料或产品，因各种原因缩减或放大取样量，是需要去证明样品的代表性的，比如，在放大取样量的过程是有可能磨平差异的。

欧洲取样要求：

EUGMP Annex8 Sampling of starting and packaging materials

4. The quality of a batch of starting materials may be assessed by taking and testing are presentative sample. The samples taken for identity testing could be used for this purpose. The number of samples taken for the preparation of a representative sample should be determined statistically and specified in a sampling plan. The number of individual samples which may be blended to form a composite sample should also be defined, taking into account the nature of the material, knowledge of the supplier and the homogeneity of the composite sample.

可通过抽取并检验具代表性样品来评估某一期起始物料的质量。应当通过统计学计算来决定代表性样品的取样数，并在取样计划中规定，应考虑物料的性质，对供应商了解程度，以及混合样品的均一性，规定由多少独立的样品混合制备得到一份混合样品。

5. The sampling plan for packaging materials should take account of at least the following: the quantity received, the quality required, the nature of the material (e.g. primary packaging materials and/or printed packaging materials), the production methods, and what is known of the Quality Assurance system of the packaging materials manufacturer based on audits. The number of samples taken should be determined statistically and specified in a sampling plan.

包材的取样计划至少应考虑：接收数量、质量需求、物料属性（内包/印刷包材）、生产方法，供应商审计信息。应通过统计学计算来确定取样数量，在取样计划中规定。

欧盟GMP附录8中，对于取样原则就相对比较模糊，要求就是通过统计学方法计算。这里欧盟取样规则通常参照的是WHO TRS 929 Annex 4的指南。注意了，如果有欧盟市场的产品，请注意取样规则这个要求，目前从取样件数方面看，WHO的要求相对于中国的要求是更严格的。

以上是今天的内容，主要是法规基础上对于一些讨论的小点进行了分享，那么总结来说，专家在执行此类工作时常常注意的一些点，也供企业日常管理的时候进行参阅：

• 取样人员的培训、批准及授权
• 取样设计：取样环境的确认、容器清洁确认；取样后样品外观密封性确认
• 关注无菌灌装品取样规则、微生物限度/无菌检查取样量
• 关注特殊物料的取样操作，如易氧化/易吸潮物料；
• 关注温控产品取样后转移过程温度的控制
  

P.S.本文章为德恩原创，如需转载，请注明来源于德恩GMP咨询。

xqliu

学习了，谢谢提供分享。

尛杭。

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