使肿瘤时间倒流！Nature研究发现清除这种蛋白可让癌细胞恢复为正常细胞

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癌症，又称恶性肿瘤，指的是控制细胞分裂的机制失常后，细胞异常增生和扩散导致的疾病。有一些癌症是由于缺失肿瘤抑制蛋白后所引起的，这一类癌症没有可以直接针对的靶点，因为导致肿瘤发生的抑癌蛋白已经缺失了，我们无法靶向一个不存在的东西。

但是，在 Nature 期刊的一篇新论文中，圣裘德（St. Jude）医院的研究团队通过对横纹肌瘤（RT）的研究发现，在 RT 的抑癌蛋白 SMARCB1 缺失后，靶向另一种受其影响且仍然存在于肿瘤的 DCAF5 蛋白（即“合成致死”效应），可以使得肿瘤细胞恢复到正常细胞状态，且这种效果可在小鼠体内长期保留，为肿瘤治疗带来了新的思路。

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SMARCB1 属于 SWI/SNF（也称为BAF）复合物的一个亚基。SWI/SNF 复合物是一种多蛋白质复合物，参与调控基因表达和染色质重塑，从而影响细胞的生长、分化和增殖。

当 SMARCB1 缺失或突变时，会导致 SWI/SNF 复合物的功能受损，从而引发某些类型的癌症。如患有横纹肌瘤肿瘤（RTs）和肉瘤的患者往往具有 SMARCB1 缺失，尤其在 RT 中，SMARCB1 是肿瘤发生的唯一驱动突变。因此，SMARCB1 被认为是一种肿瘤抑制基因，它的功能损失可能导致肿瘤的发生和发展。

在这项研究中，研究人员利用癌症依赖图谱项目（DepMap）进行了 CRISPR 筛选，发现 DCAF5（CUL4–DDB1 E3泛素蛋白连接酶复合物的底物受体）是  SMARCB1 缺失后癌细胞存活所必需的。

▲DCAF5在SMARCB1突变癌症中是一种特定的依赖因子

DCAF5 在 SMARCB1 缺失的情况下扮演着对 SWI/SNF 复合物的质量控制角色，促进有缺陷的 SWI/SNF 复合物的降解。这一降解过程是细胞癌变的关键所在。

实验中，研究人员对 G401 和 TTC549 RT 细胞进行了 western blot 分析，这些细胞接受了对照 shRNA（shCtrl）或针对 DCAF5 的 shRNA（shDCAF5）处理。

DCAF5 的沉默导致 SWI/SNF 亚基的水平增加，但对对照 SMARCB1 野生型 HCT116 细胞的影响较小。在 SMARCB1 缺失的 HEK293T 细胞中，DCAF5 的沉默增加了相同的 SWI/SNF 亚基水平，这种效应可通过表达 SMARCB1 消除。同时，在没有 DCAF5 的情况下，SWI/SNF 亚基的降解速率显著减慢，表明 DCAF5 能够调节SWI/SNF的稳定性。

▲DCAF5在SMARCB1缺失的细胞中靶向SWI/SNF亚单位进行降解

此外，在 DCAF5 敲除后，SMARCB1 缺失的 SWI/SNF 复合物重新积累，结合到靶位点，并恢复足以逆转癌变状态的 SWI/SNF 介导的基因表达水平。简单来说，敲除 DCAF5 可以让肿瘤细胞从异常增生的扩散状态恢复到正常细胞的增殖状态。

因此，导致癌症发生的原因，并非由于 SMARCB1 功能本身的丧失，而是由于 DCAF5 介导的 SWI/SN F复合物降解所导致。

▲DCAF5可作为治疗靶点

因此，SWI/SNF 与 DCAF5 之间的关系涉及到 DCAF5 在质量控制 SWI/SNF 复 合物中的作用，尤其是在 SMARCB1 缺陷的情况下，对癌症发展具有重要影响。这也表明 通过治疗靶向泛素介导的质量控制因子，可以有效地逆转某些由肿瘤抑制基因复合物破坏驱动的癌症的恶性状态。

小结

综上，这项研究通过揭示DCAF5在SMARCB1突变癌症中的关键作用，以及通过稳定SWI/SNF复合物来逆转癌症状态的机制，为开发针对其他肿瘤抑制子复合物破坏引起的癌症的治疗策略提供了新思路。

通过针对DCAF5进行靶向治疗，可以有效地逆转某些癌症的恶性状态，为开发更具针对性和有效性的治疗方法提供了基础。

科研助力

SMARCB1 Protein（截至5月17日限时58折） BAF（hSWI/SNF）复合物的核心组成部分。这种ATP依赖的染色质重塑复合物在细胞增殖和分化、细胞抗病毒活动和抑制肿瘤形成方面起着重要作用

DM-01（截至5月17日限时58折） DM-01 是一种强效的选择性 EZH2 抑制剂，可用于弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)，滤泡性淋巴瘤 (FL) 和 SNF5/INI-1/SMARCB1 基因相关实体瘤的研究。

CFT8634（截至5月17日限时58折） CFT8634 是一种靶向 BRD9的降解剂，可用于滑膜肉瘤和 SMARCB1 缺失实体瘤的研究。

Tazemetostat（截至5月17日限时58折） 一种有效，选择性，口服的 EZH2 抑制剂，可特异性诱导 SMARCB1 缺失的 MRT 细胞凋亡和分化。

参考资料：

[1] Radko-Juettner, S., Yue, H., Myers, J.A. et al. Targeting DCAF5 suppresses SMARCB1-mutant cancer by stabilizing SWI/SNF. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07250-1

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