制药设备清洁中的6大误区

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在制药行业中，生产设备的清洗至关重要，每个企业必须按照法规的相关要求进行清洁验证活动，其原因很简单，主要目的是防止污染和交叉污染，确保最终生产的药品的质量安全。
下面是一些与清洁相关的错误以及应该如何避免这些错误。

1、未能在药品的研发阶段进行清洗工艺的设计和开发
在研发过程中，如果不考虑后续的中试和放大生产，那么清洗工艺的设计和开发很容易被忽视。例如，研发阶段使用的小型设备，可以采用有机溶剂进行清洗，但是放大到生产，如果生产车间不具备使用有机溶剂进行清洗的条件，那么这就是一个很大的问题，需要重新开发相应的的清洗工艺。如果在研发阶段就考虑了这些，那么这种情况也就不会发生，这样研发和生产的衔接会更为紧密。从研发阶段就通盘考虑的话，也会给企业提升效率。我国2023年3月发布的《药品共线生产质量风险管理指南》中也明确提出了在研发阶段就要进行清洁工艺的开发。

2、选择并使用了错误的清洁剂
正如上面所描述的，如果研发阶段没有考虑到后续生产的清洁，那么转移放大到生产后，生产可能会延续研发时使用的清洁剂和清洗工艺，但是可能会导致清洗效率的下降，或者对生产设备上的目标残留物不能进行有效的清洁。也有可能研发阶段采用的是手工清洁，那么生产也采用这种清洗方式，这也会导致清洗变得繁琐且耗时。如果同一生产设备多产品共线的话，可能会出现交叉污染的情况。
在市场激烈竞争的情况下，时间就是金钱，如果由于清洗方法和清洗效率的低下，导致生产效率不高，会使企业在市场竞争中处于落后地位。而针对于制药设备的清洗，清洁剂的选择是十分重要的，那么就需要通过CCPD®来找到最佳的清洗工艺参数，满足设备的清洗要求。

3、使用错误的清洗流程
如果一开始就使用错误的清洁剂，那么将永远无法实现最佳的清洗以及最短的清洗时间，这样也会导致效率低下并且使得实现清洁验证的难度增加。
精川作为清洁解决方案的提供商，有着丰富的清洗经验以及众多的清洗案例。例如，通常认为使用热水的清洗效果会更好，这种认知并不一定总是正确，像一些蛋白类物质，如果直接高温进行清洗，会导致蛋白质在设备表面快速变性，导致与表面粘附的更牢固，反而增加了清洗的难度；还有一些固体制剂的赋形剂在温水，甚至冷水中清洗的效果更好。
制药企业的研发人员需要认识到，在生产的不同阶段可能会面临截然不同的清洁挑战，所以找到合适的清洁剂产品并配合最佳的清洗工艺，才能解决各种复杂的问题。

4、忽略辅料的影响
另外一个常见的错误是仅仅只关注API，而忽略了在生产过程中加入的辅料的影响，这样同样会导致清洁验证的失败。制药企业在做清洁验证时候只关注API是可以理解的，毕竟法规里面有详细的规定，虽然辅料都是惰性的物质，但也应该要进行相应的清洗评估，因为辅料可能也会给清洗带来较大的挑战。
同样，在全面提高生产能力之前，研究最佳的清洗工艺是十分重要的。精川JClean 系列的清洁剂，是复合配方的水溶性清洁剂，可以解决客户的清洗难题，同时也能为客户实现最终清洁的目标。

5、小试生产的清洗评估不充分
在药品的小试阶段去进行清洁剂和清洗程序的评估是较为常见的做法，但是等到药品中试、或者是商业化生产时的清洗可能不会与小试生产的情况完全相同。其中一些条件的改变，可能会导致清洁验证的失败。为了避免这种情况的发生，就需要在小试阶段就对可能影响清洗过程的所有变量进行充分的评估。
首先需要列出所有可能影响的因素，然后通过这些因素来评估后续的中试和商业化生产规模的清洗过程中可能遇到的问题。这里需要考虑的问题可能会有很多方面，比如小试的设备结构是否和中试、商业化生产的设备一致；小试和中试、商业化生产是否可以使用相同的清洗方式；是否可以使用相同的清洁剂。
其次法规监管的不同也是需要考虑的，比如小试阶段更为注重生产工艺，这样能够保证产品的一致性；而商业化生产阶段除了保证产品的生产工艺，同时更注重清洁工艺，需要对生产工艺和清洁工艺做相应的验证活动。所以要在小试生产阶段就通盘考虑，进行充分评估，使得产品能够顺利地从小试生产到中试，直到最终的商业化生产，让整个链条能够从各个方面实现全面的无缝连接。
综上所述，制药企业在药品的生命周期中面临着方方面面的挑战，其中最重要的是满足监管机构规定的相关清洁验证活动。清洁的相关法规在保护消费者的同时，也保护了生产企业，保障了设备的正常运行。精川认为清洁是生产的第一步而不是最后一步，只有这样，不论是用于研发还是生产的设备都能够进行安全、卫生、无污染的生产活动。

6、只考虑活性物质的残留限度而不考虑清洁剂的残留限度
有的客户在清洁验证活动中，按照相关法规的要求制定了活性物质的残留限度，而往往忽略了清洁剂的可接受残留限度。关于清洁剂的残留，其实在2023年3月发布的《药品共线生产质量风险管理指南》中有提到“清洁验证是证明清洁工艺可将活性物质、清洁剂、微生物、内毒素等污染清除至可接受水平的文件化证据 ”，那么如何才能使得清洁剂清除到可接受的水平呢？
这就需要从3个方面去考虑，首先清洁剂应该是易于漂洗的，简单来讲，就是清洁剂很容易被水冲洗掉，可以选择易漂洗的水溶性清洁剂；其次，想要达到可接受的限度，清洁剂要有对应的残留检测方法。如果是复合配方的清洁剂，那么就要像药品一样开发相应的检测方法，并要按照方法学验证的指南（如ICH Q2）去做相应的方法学验证；最后就是如何设定可接受的水平，也就是允许的清洁剂残留限度值，在《药品共线生产质量风险管理指南》也有提到要按照清洁剂的PDE值去计算允许的残留限度，而且这种方式相对于传统的方式而言更为科学。原文如下“相对于传统方法（如 1/1000 最低日治疗剂量、10ppm 方法等）设定的限度来说，基于健康的暴露限度（HBEL）的可接受标准（如 PDE 值）在评估清洁残留数据时更具有科学性和优势，可以对活性物质、清洁剂、降解或变性的活性物质、蛋白质碎片、其他物料建立残留限度标准”。