FDA：原料药中亚硝胺风险评估的最新观点

沁人绿茶.

本文自微信公众号“文亮频道”；主理人曾文亮博士，迪哲医药CMCRA副总监
FDA在2024年4月11日-12日组织了一年一度的仿制药论坛，今年的主题是“提高仿制药可及性和监管考虑因素”。议程将涉及有关如何与监管机构合作以及获取有关ANDA发展和ANDA评估信息的重要监管信息。






分享的内容包括：资源、最佳实践、常见缺陷以及从ANDA前到批准后提交与该机构合作的机会。




本文FDA一位化学家分享了最新亚硝胺的风险评估观点。

亚硝胺的形成主要原因是二级胺与NO反应，在酸性条件下得到亚硝胺。这其中有各种提供NO基团的前体，表现为盐、酸、以及空气污物等。胺的来源也有多种，包括试剂和溶剂，以及活性成分本身。






原料药亚硝胺形成的原因主要有三种：原料药成分自身的性质导致、工艺原因以及物料质量原因。

在物料质量原因中提到：新鲜溶剂如甲苯，甲醇、甲醛、二氯甲烷和甲酸，一些消毒水中。在叠氮化钠、碳酸钠、碳酸氢钠和氢氧化钠中存在亚硝酸盐杂质。以及一些回收的溶剂和试剂中存在亚硝胺杂质。





小分子亚硝胺形成的风险因素：

使用2级胺或叔胺，或叔酰胺溶剂和亚硝化剂被故意添加到工艺中，或作为重要杂质存在于其他材料中，特别是如果前体在相同或相邻的步骤中。过程中存在1，1-二取代肼或其亚胺。

工艺使用流化床干燥或气流粉碎，API或反离子含有肿胺。活性炭用于纯化粗制或最终API，API或反离子含有肿胺。

给API生产商的推荐：

• 从整体上评估原料药合成路线
• 审核原材料和中间供应商，了解采购材料的风险 如果发现亚硝胺杂质的风险，应使用敏感且经过适当验证的方法进行批次确认测试
• 如果检测到亚硝胺：执行根本原因分析，实施制造工艺变更以防止/减少亚硝胺，必要时增加对亚硝胺的控制
• 向FDA报告实施的变更
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