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本帖最后由 朱小美 于 2016-6-14 22:08 编辑
本文作者：论坛ID：药渣 来自巍信智会群原创分享，转载请与作者联系
对于最终灭菌产品，产品灭菌工艺是集很多控制指标于一体的工艺步骤。即需要控制无菌保证值、杂质增长量、含量下降幅度和确定特征监控点等等。
目前国家新药审批一般以F0值大于12为最终灭菌产品灭菌参数基础要求，但有些老产品因为各种各样的原因，却无法达到此要求。目前情况有三种。
第一种药品无法达到F0值大于8，即残留概率法灭菌也无法实现。其最终灭菌手段无法保证产品无菌保证值，该类产品灭菌参数设置基本以支原体、病毒、常见菌的杀灭为目的，参数一般为最低从100℃，30min到115℃，20min不等。该类产品前工序需按无菌条件控制，来达到最终产品无菌保障的目的。该类产品灭菌工艺需考察的项目为产品灭菌时柜内温度波动度、温度均匀度及最高温度与设置温度的差值。因为这类产品对温度敏感，短时的温度超高都可能导致最终产品中杂质超标或有效成分过度降解。在这种工艺进行灭菌工艺验证中重点项目为最高温度与设置温度的差值和高温点的确定，冷点确定及温度波动度其次，最后审核温度均匀度。
第二种药品满足F0为8，残留概率法满足。该类产品进行无菌控制需监测灭菌前微生物污染情况，应保持在较低水平，一般公认为10CFU/100ml以下。该类灭菌工艺验证中重点项目为冷点确定及灭菌中温度是否低于设置温度，热点确定、温度均匀度及温度波动度。一般判定标准为灭菌程序保温过程中灭菌温度不低于设置温度，不高于设置温度2℃，同一时刻各点温度与平均温度差值不超出1℃。
第三种药品满足F0值大于等于12，即过度杀灭法满足。该类产品灭菌工艺在实施中需监测灭菌前热原物质及微生物污染水平，因为湿热灭菌的方法特点是无法清除热原物质。该类灭菌工艺验证中重点为温度均匀度及最高温度与设置温度之间差值。
以上为灭菌工艺基本分类及分类特点，下面针对我遇到的问题进行大致举例探讨。
1.灭菌过程中，柜内温控探头中有一个迟迟无法达到灭菌设置温度要求而程序无法转入灭菌保温过程。 可能原因：一、感温探头故障或信号传导线路受到干扰，回传数据无法反馈真实温度。二、局部区域柜体密封性存在问题，气压泄漏导致局部温度偏低。三、柜内布水不均（可能因为均流板未保持水平或喷头堵塞）导致局部区域过热水流量下降，热量传导减慢，温度偏低。
2.灭菌过程中，局部温度突然下降，然后迅速恢复。 可能原因：灭菌中有压缩空气补气操作，因未控制压缩空气压力及补气时间，造成因冷空气引入导致的局部温度下降。在小包装规格药品灭菌中尤为明显。
3.灭菌过程中，突发温度蹿高现象，恢复迅速。 可能原因：灭菌过程中压缩空气补压参数设置不合理，阈值范围设置过宽，进口压力未做控制，导致柜内短时过压，在换热器蒸汽加热下，柜内温度短时冲高。
4.灭菌过程中，转入灭菌保温阶段时，温度突然冲高。 可能原因：灭菌柜PLC程序设置问题。个别程序会在升温过程，保温过程和降温过程中设置不同的压力系数，导致过程转换中，短期突然补压，进而引发温度蹿高。
5.灭菌过程中，灭菌柜升温时间逐步增长。 可能原因：这个问题比较少见，原因为柜体泄露，保温层积水导致该问题。 问题还有一些，不过都大同小异。灭菌设备问题导致灭菌工艺不稳定问题居多。要达到灭菌工艺控制稳定，需保证灭菌设备工作正常。这少不了平时的设备维护校验，制定合理的规程，如控制及监控传感器需定期校准，喷头需定期清洗，均流板需校准水平，外围气源压力需控制其稳定输送，设备密封性需定期检验等。合理的管理会带给你稳定的结果。 欢迎大家针对该类问题进行深入讨论，因为只有讨论才会有深刻的认识，有幸与大家共度今天这段时间。
还有很多问题无法在这里一一例举，具体的案例分析才能把这类问题分析透彻，这个问题虽是基础工作单也需要我们认证面对。而且现在大多数人都关注温度变化却忽略了灭菌过程中的压力变化，灭菌过程中的压力变化也是导致温度异常的一种诱因。 这里主要针对大输液水浴灭菌柜进行探讨，脉动柜如果大家还有问题也欢迎讨论
群讨论： Q:你好，过度杀灭法最终灭菌产品灭菌过程非常偶然的出现了一次低于121度的点（TL，位于设备底部的一个温度探头），假如你遇见这种情况会如何处理？ A：需要判断累积F0值是否达到工艺要求，然后确定该偏差的原因，进行整改，因为我们的目的是121度灭菌，不是121±1度灭菌。针对该批次产品评估后决定是否放行及是否做额外的检验及留样操作。 如果是常见现象，应该调整灭菌柜温度控制下限，控制蒸汽压力，给温度缓冲留出时间。有的设备还在温度回路上加装了控温模块，也出过问题。 有的设备厂家调试会调整探头修正值，让探头示数与现实值不一致，这也是不可取的，因为在你更换探头的时候你就无法确定修正值该是多少了
Q：恩 引起这种情况因素很多，当不能确定是哪种因素的情况下，是不是可以改进程序，增加温度补偿功能 A：温度补偿是为了让探头能反应真实温度，在大输液灭菌过程中不推荐因故障温度低于设置温度，程序自动延时灭菌的功能。
Q:处理器具的脉动柜设置温度121，温度分布确认时的最低温低于121时，是看F0是否大于12吗？还是设置温度高一些，使最低温度达到121？ A:我们验证的目的是确认其稳定性。低于121摄氏度是设备性能导致的控温能力还是因为气源压力或者别的异常情况导致？脉动设备一般波动度都是3℃，如果还不满足要求可通过调整夹层蒸气压力调节阀和控制蒸气压力达到。推荐可控制温度波动，缩短灭菌时间来优化工艺。
Q:就是不明白：设置121，波动度3度，那120不就在波动范围内？设置的波动范围好大。
A:一般都是要求不低于设置温度，不高于设置温度三度，这涉及工艺参数和设置参数的区别。如果工艺参数要求121设备波动1.5那么你设置在多少才能保证输出结果符合工艺要求哪？那就是122.5，保证下限温度也满足工艺要求，不过这都是理论，实际设备是可以调整到不低于设置温度，不高于设置温度一定范围的，这要看他程序里面怎么写。
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发表于 2016-6-14 22:06:43
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发表于 2016-6-15 08:46:56
