变信任危机为提升契机

杨曙光

变信任危机为提升契机

2013年05月28日

丹参注射液、清开灵注射液、双黄连注射液……自从第一支中药注射剂柴胡注射液1942年诞生以来，中药注射剂这个全新的中药剂型已融入了人们的生活，成为临床不可或缺的一个药物品类。与此同时，近年来相继出现的一系列安全性问题却令中药注射剂陷入了毁誉参半的境地。              5月17日，由中国医药报社、国家食品药品监督管理局药品评价中心等单位联合主办的全国中药注射剂专家巡讲活动走进上海。专家指出，中药注射剂为我国医疗保健事业的发展做出了有益的贡献，一些中药注射剂出现一些不良反应，不应成为全盘否定中药注射剂的理由；同时，对中药注射剂的安全性问题，不能故步自封，要借助再评价的契机，实现中药注射剂全面升级。              客观认识中药注射剂              在当今中国，应用量最大的中药品种无疑是中药注射剂。据中国科学院院士、上海中医药大学校长陈凯先介绍，2005年的一项统计显示，销售额最高的中药品种前8位均为中药注射剂。然而，随着中药注射剂应用的日趋广泛，不良反应报告也逐年增多，清开灵、双黄连、葛根素、参麦、鱼腥草、莲必治、穿琥宁等注射液的不良反应发生率仅次于抗感染西药。              研究显示，中药注射剂的不良反应具有多发性和普遍性的特点，国家药品评价中心报告称，2010年中药注射剂的不良反应/不良事件占全部中药不良反应/不良事件的50.9%。而在2012年全国药品不良反应监测网络收到的严重报告中，中成药例次数排名前20位的均为中药注射剂。学者梁进权等对1975~2001年国内公开发表的医学、药学期刊进行统计，发现可能发生不良反应的中药注射剂有51种，计2600例，其中约2/3为变态反应。安全性问题给中药注射剂带来了严重的信任危机，中药注射剂频繁出现在政府通告、媒体关注中。              对此，陈凯先指出：“对中药注射剂要客观看待，不能‘一棍子打死’。任何药品都存在某种不良反应和风险，国内外、中西药均无例外。据国家药品不良反应监测中心统计，药物不良反应从数量及严重性看，前10位都是已经临床应用几十年，甚至上百年的抗生素品种，但权衡利弊至今仍在应用。中药注射剂的不良反应率实际低于西药注射剂。”目前全国现有400多家企业生产109种中药注射剂，覆盖临床各个方面，主要用于抗菌、抗病毒、抗恶性肿瘤、心脑血管系统、免疫功能的调节等等。中药注射剂的开发为临床治疗疾病提供了更多的选择，也取得了显著的效果。它作用迅速、给药方便，尤其适合急救和神志昏迷和不能口服的重症病人。              陈凯先认为，分析中药注射剂的安全问题，首先应正确区分不良反应和不良事件的概念。药物不良反应（ADRs）是指合格的药品，在正常的用法、用量情况下出现的与用药目的无关的有害反应，包括药品的副作用、毒性反应、依赖性、特异质反应等方面。药物不良反应事件（ADEs）是指在药物治疗过程中出现的不利的临床事件，但该事件未必与药物有因果关系，它包含临床新出现的偶然事件及不良反应。在发生药物损害甚至致死时，必须划清ADRs与ADEs的界限，分别处理解决。              风险控制面临挑战              西药的不良反应也很多，为什么单单对中药注射剂质疑不断？专家指出，导致中药注射剂过敏反应的物质不确定，过敏种类众多，无法通过预试验减少不良反应的发生，存在不可预知性，这是中药注射剂临床应用面临的最大难题。上海市中西医结合心血管病研究所所长、上海长征医院心血管病内科主任吴宗贵介绍，中药注射剂的不良反应主要是速发型，出现在用药后数秒钟至60分钟之内的占70%。虽然大部分发生时间短，且大部分仅是轻微的过敏反应，但严重不良反应亦占到相当的部分。他认为，导致上述问题的原因在于中药注射剂的物质基础不够清晰。中药注射剂处方组成复杂，在109种中药注射剂中，复方制剂有50种，原料药在3味以上的有34种，超过5味的有16种，超过7味的6种，有的多达12味。单味注射剂59种，涉及的51种原料药中，不属于我国药典法定品种的多达19个。              除此之外，批与批之间质量不具备稳定性也令中药注射剂的风险控制面临挑战。陈凯先指出，由于工艺技术条件和药材质量、制剂质量标准控制水平的制约，不同厂家、不同批次的中药注射剂发生不良反应的类型可能不同，无法做出确切的结论。中药注射剂不良反应和药效成分大多并不相关，根源在于不可控的杂质因素导致的过敏反应(严重的导致休克、死亡)占主体。              吴宗贵认为，不合理应用的广泛存在是导致中药注射剂安全性问题的另一个重要原因。一是有些医生不注意药物说明书中的使用方法和要求，擅自将肌肉注射改为静脉给药，因此引发不良反应。如柴胡注射液为肌肉注射药品，而在使用时有些人盲目认为注射液均可以静脉给药。二是超量使用造成中药注射剂药源性疾病。中药注射剂往往按药材量100%～300%制成，随意加大剂量可能造成不良后果。三是多              种药物合用可能因药物间发生反应而使不良反应发生率增高。一种中药注射剂常由多种成分组成，其中某些成分容易受酸碱度变化的影响而出现溶解度下降或产生聚合物出现沉淀，导致中药注射剂中的主要成分含量降低影响疗效，甚至可能由于与其他药物配伍时相互间发生反应产生有害物质，而造成不良反应的发生。              让中药不再“模糊”              “新药证书、生产批件的获得并不代表研究的结束，进一步研究是提高中药制剂安全性和有效性的必由之路。产品上市后，系统的真实人群的临床研究可为中药注射剂的安全、有效使用保驾护航。”陈凯先指出。绝大部分中药注射剂出现于上个世纪七八十年代，1990年以后批准的中药注射剂品种只占少数。受限于当年的科技水平、研究手段等，中药注射剂基础研究薄弱，先天不足，导致了中药注射剂风险控制存在困难。              吴宗贵指出，除去明确有效成分和毒性成分、作用机理、体内过程和代谢产物等急需基础研究外，中药注射剂还应从提升生产工艺，规范临床应用入手展开研究。比如在临床应用上，双黄连与氨基糖苷类、大环内酯类等抗生素按常规剂量配伍立即产生沉淀，穿琥宁注射液与丁胺卡那霉素、环丙沙星、氧氟沙星配伍立即产生沉淀，这些沉淀不易引起临床注意，使用后容易造成患者输注部位血管堵塞，局部组织发炎，引起过敏，或对患者的心、肝、肾等器官造成损害，引起不良反应。              “当前对中药注射剂有几种模糊认识，说中药没有不良反应，辨证论治可以解决一切问题；说中药只能遵守传统丸、散、汤剂，现代化方法影响疗效；说中药注射剂危险性大，应该取消。这些都是不全面的，应看到中药注射剂对临床的重要作用，认真研究不良反应的原因、分类、临床表现、发生情况等，掌握安全使用中药注射剂措施，预防中药不良反应的发生。” 陈凯先说。              同时，陈凯先建议：树立药物警戒概念；加强新药上市前临床研究；对注射液的安全性进行全面研究，推动合理用药；修改说明书，做好风险提示；加强上市后的不良反应监测；加强中药注射剂的风险管理，包括致敏性快速筛选方法的建立、潜在致敏原筛选和致敏原数据库建立、现行常规过敏试验方法学的再评价等等；严格执行新颁布的《中药、天然药物注射剂基本技术要求》。              据了解，目前已有中药注射剂品种按照现代药物研究要求进行了有益尝试。如中国科学院上海药物研究所和上海绿谷制药有限公司联合进行的“丹参多酚酸盐粉针剂的研究及开发”研究，100%明确了成分的分子结构，采用三级指纹图谱进行质量控制，拥有完整人体药动学参数。              “从中药注射剂开始，让中药不再模糊。加强危机管理，在危机中提高和完善自身，是化药提高发展的成功之路，也会成为推动中药注射剂（包括其他中药制剂）全面升级的发展良机。” 陈凯先说。

hongwei2000

首先，并不是西药不良反应多于中药，而且西文国家做得好，国内西药的不良反应又大多来源于国外而不是国内，国内大多数不良反应，尤其是新的不良反应都被和谐掉了，所以体现出来就是西药多于中药。
其次，西药在上市前所做一工作远远大于中药，每一种成分（包括原料、辅料及相容性）的安全性数据都要做，这样就可以降低药品的风险；而中药一是很少或不去做，二是没法确定是哪一种成分在其中起到安全性的负作用，看看中西药的说明书就可以知道大家都做了什么。
第三，老祖宗留下的东西，口服有效性可以说经过了大量的试验，但注射剂毕竟给药途径不同，药物发挥的作用也就不同了，有效性就不好说了，安全性可能问题就更大了。
第四，历史上我们没有做更多的安全性方面的研究，所以我们的中药你可能说是有效性，而无从谈安全性，更何况国内首家生产的自律性了。所以很多含汞、铅等重金属的中药世界上只有在中国还有也就不足为奇了。