GMP运行过程的一些问题讨论

chengang0223

    一、对药品生产过程存在的质量问题的分析
    对原料控制存在的问题：
    --中药材质量没有保证，以次充好、以假乱真，中药生产的源头缺乏有效的控制，导致成品质量不合格；
    --中药材不按规定进行投料，细贵药材不投料，仅有鉴别项目的药材少投料。
    --中药饮片炮制方法不当，该切的不切、该炙的不炙，质量没有保证；
    --提取工艺不合理或质量标准制定不科学，提取浸膏量波动较大，生产过程的“涨料”问题不能有效解决
    --挥发油提取方法不合理，不按处方量投入提取的挥发油，外购挥发油渠道不合法；
    --化学原料药不按含量折算投料，低限投料；
    包装材料选择存在的问题：
    --直接接触药品的包装材料没有取得注册文号，或使用淘汰落后的包装；
    --包装的气密性不好，导致药品吸潮，水分超标；
    --胶塞选择不当，与药液发生相溶性反应，不溶性微粒超标；
    --灭菌制剂使用回收的容器
    --自制包装容器没有按规定注册
    --擅自包装物内放入其他未经注册的物品
    二、生产过程存在问题：
    --直接粉碎入药的中药材不进行有效的清洁和灭菌，导致微生物限度超标；
    --浸膏干燥工艺不合理，对温度不进行控制，干燥的浸膏发生？°炭化？±颜色变深，烘箱干燥改为沸腾干燥后颜色变浅，导致性状不合格；
    --批混工艺不合理，如对比例相差较大的两种成分混合，没有采用等量递增法，导致成品含量不均匀；
    --在制粒过程加入易挥发成分，造成干燥后有效成分损失；
    --口服液过滤方法不合理，对加入的辅料不进行处理，导致澄明度不合格
    --对设备的压力、计量、容量效验不准确，导致重量差异、装量不合格
    --无菌过滤膜不作气泡点试验，不能保证绝对除菌；
    --灭菌参数不合理、温度指示仪表失灵，导致有效成分破坏或灭菌不彻底
    --工艺随意改变，不进行有效的验证，产品质量没有保证。
    三、质量控制存在问题：
    --产品不按规定进行全项检验；
    --缺乏对成品进行检验的仪器、配件、标准品、试剂等；
    --检验方法不对、检品数量不对、检验次数不对、计算方法不对；
    --不按检验周期出检验报告；
    --不按内控标准出厂，在流通环节出现质量问题
    其它违法违规生产的问题
    --未经审批，擅自委托加工
    --擅自更改批号、生产日期
    --超范围进行生产（青霉素、头孢菌素、抗肿瘤药、激素类药物是否通过了认证）
    --不在GMP认证的车间内生产
    --从无证单位购进中药饮片、中药提取物、浸膏粉
    --无批准文号自己生产原料药
    --包装印刷不符合国家有关规定
    五年期到期重新认证应注意的问题
    五年期重新认证和首次认证在检查内容上的区别
    首次GMP认证一般是对新建企业或新改造车间进行检查，厂房是新建的、设备是新购置的、文件是新制定的，检查主要看看企业组织机构是否健全、厂房设施能否满足生产要求、文件制定是否合理、主要设备及工艺是否进行了验证，检查的重点主要是针对？°未来的管理？±，具有前瞻性，也就是看企业现有的生产条件和管理方式能否为将来生产出合格的产品提供可靠的保证；
    五年期重新认证则是对企业实施GMP情况进行的全面追溯检查，主要看厂房设施的维护保养情况、制度执行情况、质量保障体系的运转情况以及再验证的开展情况等等，检查的重点是针对？°过去的管理？±，具有追溯性，也就看企业能否按GMP要求组织生产，各种制度能否有效地贯彻执行。
    相对而言，首次认证侧重的是条件，五年期重新认证则是实施GMP效果，因此，五年期重新认证更能反映出企业实施GMP的真实情况。
    五年期重新认证现场检查的要求
    五年期重新认证与首次认证在认证程序和检查标准上是一致的
    五年期重新认证是对企业五年来实施GMP情况进行全面追溯检查
    检查要突出重点，不能面面俱到
    前次认证存在问题的整改情况
    注重过程控制和偏差处理
    注重再验证开展的实际效果
    注重对产品质量问题的追溯
    五年到期重新认证主要检查的是实施GMP的效果和文件制度的执行情况，对文件和记录的检查有一定的随机性，不象首次认证主要看三批工艺验证记录。
    五年期到期重新认证应注意的一些问题
    1、企业应保持组织机构和人员的相对稳定，以便于GMP文件执行的连续性。如果调整组织机构相应的管理制度和文件要进行修订，药品生产企业质量和生产负责人变动后还要到省级药品监督管理部门备案。
    2、培训工作要深入、持续地开展，每年的培训内容不要雷同，更不能流于形式。当国家颁布新的法律、法规、行业标准、企业新投产产品，工艺、技术装备的改进，新招录员工以及员工职务晋升、岗位调转都要及时进行培训
    3、要注意厂房与设施的维护和保养。一些企业在首次认证时厂房和设施是新的，由于不重视维护和保养，经过一段时间的使用和运转，出现了损坏、破裂、脱落、锈蚀等问题，无法保证药品生产环境要求。五年到期重新认证一是要对前次认证提出的“硬件”缺陷项目要进行整改；二是对厂房与设施的损坏、破裂、脱落、锈蚀要及时修复和更换。如果洁净区布局和关键生产设施发生了重大变化，还要按规定报省药监局审核备案。
    3对水系统和空气净化系统要按规定进行监测和运行。
    水系统和空气净化系统是保证药品生产质量的关键设施，也是GMP检查的重点内容。因此，对水系统和空气净化系统要按企业规定的监测周期进行监测，并要保留原始检测数据。水系统和空气净化系统的关键设施，如反渗透膜、高效过滤器发生堵塞、破损、效率下降时要及时更换（一般连续使用3-5年需要更换一次）。
    水系统（纯化水、注射用水）的清洗、灭菌周期制定要合理，符合生产实际情况
    洁净区的环境监测周期要根据不同检测项目区别对待，灭菌周期要科学合理仓库的储存条件要符合规定。2005版药典对储存条件的要求发生了变化，物料和成品要按药典及质量标准规定的条件进行储存。
    药典规定：常温：10-30℃，阴凉：20℃以下，冷处2-10℃
    4、再验证工作要有效开展。再验证工作是五年期重新认证检查的重点，一是再验证内容不同于前验证，不能照搬前验证方案，再验证主要进行的是性能验证；二是再验证要定期开展，水系统、空气净化系统、灭菌设备、模拟分装试验一般是一年进行一次，工艺改进、主要原辅料变更要重新进行工艺验证；三是再验证工作不能流于形式，再验证的结果和数据应用于指导生产。
    5、文件要及时修订。法律、法规、规范、标准修订时，相关文件应及时修订；厂房、设施、工艺、方法、参数变化时，相关文件要及时修订；管理部门检查提出问题，相关文件要及时修订；企业发展、转制、机构调整，管理变化，相关文件要及时修订。文件执行要保持连续性，过期的文件要及时收回。
    对生产过程出现的偏差要进行调查、分析。偏差包括：生产过程的异常情况、半成品质量不合格、环境条件发生波动、设备出现故障、物料平衡超出限度、检验结果不符合要求。
    质量管理部门要充分履行职责，要严把质量关。
    投诉、退货、不合格处理程序和记录要应成为检查的重点。

中国风

很实用 谢谢了

chengang0223

中国风 发表于 2013-7-14 18:41
很实用 谢谢了

互相交流，请多多指教

lunmulunmu

说的都是实话，能借鉴最好了。

岁寒三友

有借鉴作用

石头968

很值得借鉴，大家可以引起注意，少走弯路

chengang0223

lunmulunmu 发表于 2013-7-14 18:46
说的都是实话，能借鉴最好了。

当然可以借鉴罗

syhorchid

值得参考

wangcy200808

不错，挺好的资料      

人可雨天

这都是平时应注意的问题，值得一学

chengang0223

wangcy200808 发表于 2013-7-16 09:04
不错，挺好的资料

不足之处请补充

chengang0223

人可雨天 发表于 2013-7-16 09:27
这都是平时应注意的问题，值得一学

应该做的就老老实实做吧