【每日一问】“非最终”配液系统需要每批用纯蒸汽灭菌吗？

石头968

“非最终灭菌”的无菌制剂的“配液系统”，无菌工艺是从配液后的无菌过滤开始算起。
那么配液系统的配液罐、管道、无菌过滤器，需要每批生产结束或者每批使用前用纯蒸汽SIP灭菌吗？
如果不需要每批灭菌，那么，多长时间或者多少批次灭菌一次比较合适？
同样，最终灭菌的大容量注射剂、小容量注射剂的配液系统，是否需要每批次灭菌，不需要的话，多长时间灭菌一次？
无菌过滤系统，可以和配液系统分开说，因为他们的风险是差一个等级的{:soso_e113:}
欢迎大家讨论！
我个人的意见是，非最终灭菌的配液系统不一定需要每批次都用纯蒸汽进行SIP灭菌，但是通常无菌过滤系统以后部分，大部分还是批批SIP的。
至于配液系统多少批次可以SIP一次，这个可是需要验证的，我也说不准。
其实有时候，无菌过滤后的后段，也不一定非要每批SIP，这个要看你的无菌保证水平。
对于最终灭菌产品、非最终灭菌产品来说，配液系统是一样的，都是经过无菌过滤来除菌，只是非最终灭菌产品的配液系统可能比最终灭菌产品的配液系统风险略高。

【每日一问】进入B级区的不锈钢器具必须干热灭菌吗？
https://www.ouryao.com/forum.php? ... 3&fromuid=19880
【每日一问】众多的压差计温湿度计如何校准管理！
https://www.ouryao.com/forum.php? ... 4&fromuid=19880

石头968

lstar3 发表于 2014-1-6 14:54
我们这配液系统每周灭一次，无菌过滤系统以后部分，每批使用前需灭菌。

大部分企业差不多是这样吧

lstar3

我们这配液系统每周灭一次，无菌过滤系统以后部分，每批使用前需灭菌。

rainman5061

我理解这样做存在几个问题呀
1）除菌过滤只能除菌，不能除热源；多批次才做SIP会不会导致热源累计超标？
2）EU GMP关于除菌过滤前的菌落数有推荐值（我认为理由是基于除菌只是个对数概念），不超过10cfu/100ml，这样做能不能保证？

XRM2003

1、我们只有最终灭菌产品，同品种每批之间连续灌装，过滤部分及下游不进行处理。每天生产结束对过滤器进行SIP（GMP说滤芯连续使用时间一般不得超过一个工作日）配制罐及管道进行注射用水冲洗。配制罐连续使用一周，进行一次纯蒸汽SIP。
2、不管是最终还是非最终，只要后面有除菌过滤，那么除菌过滤前就可以是有菌的，对于最终灭菌产品，一般不需要每批、每天对过滤前的部分进行灭菌，毕竟是暴露在C级环境下的设备，且后面有除菌过滤和产品的最终灭菌，最终灭菌产品除菌过滤后药液里有菌，或灌装在容器中有菌，只要在受控范围，都是合格的。对于非最终灭菌产品，除菌过滤后绝不能有菌。而是否需要灭菌应该进行量化分析。不灭菌能否达到过滤前要求的微生物负荷。另外这个负荷应该日常监控，做为放行依据，类似于最终灭菌产品的无菌保证水平的评价。能够达到的话，可以不每批都灭菌，还是那句话，毕竟是暴露在C级的东西。
3、另外这个话题应该说明已经不考虑剔除过滤前不可除菌过滤的情况。

潘晓明

我给出的答喃是不需要做好验证是最稳妥的办法！

shifeng2012

学习了，刚好在做。

石头968

rainman5061 发表于 2014-1-6 15:13
我理解这样做存在几个问题呀
1）除菌过滤只能除菌，不能除热源；多批次才做SIP会不会导致热源累计超标？
...

SIP也不能除热源，不过大量蒸馏水或纯蒸汽冲洗，有效果。
只要是过滤器，就有过滤效率，过滤前的水平决定了过滤后的水平，一段时间周期性SIP，无菌有没有保证，这个真难说。

sunweihuacg123

GMP有一条总的原则"每一步都尽可能减少污染和交叉污染"。对系统SIP可以有效减少过滤前产品的微生物复核，从这个角度看，系统SIP是有益和应该的。请石头老师评价

rainman5061

石头968 发表于 2014-1-6 17:07
SIP也不能除热源，不过大量蒸馏水或纯蒸汽冲洗，有效果。
只要是过滤器，就有过滤效率，过滤前的水平决定 ...

我是这个意思，不做SIP，如果形成菌膜，会持续释放内毒素，容易形成热源污染。

XRM2003

rainman5061 发表于 2014-1-6 19:12
我是这个意思，不做SIP，如果形成菌膜，会持续释放内毒素，容易形成热源污染。

SIP相信只要是做无菌制剂的，应该都会做，重点关心的是频率的问题

石头968

sunweihuacg123 发表于 2014-1-6 17:15
GMP有一条总的原则"每一步都尽可能减少污染和交叉污染"。对系统SIP可以有效减少过滤前产品的微生物复核，从 ...

是的，SIP有助于降低微生物，去除细菌……但是SIP太勤了，对于设备、密封圈、泵、过滤器滤材……都有损害，更换周期短，成本增加，所以必须适可而止，验证无菌保证水平！

石头968

rainman5061 发表于 2014-1-6 19:12
我是这个意思，不做SIP，如果形成菌膜，会持续释放内毒素，容易形成热源污染。

太长时间不做SIP，可能会有这种风险

大呆子

lstar3 发表于 2014-1-6 14:54
我们这配液系统每周灭一次，无菌过滤系统以后部分，每批使用前需灭菌。

我很疑惑，你是怎么做到这一点的？

如果是每周的话，我个人建议你每周消毒，而非灭菌，因为每周灭菌没有意义

大呆子

你们怎么理解这句话：
（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；

左司马

配液系统应该每批都灭菌，我做无菌制剂十几年，都是这样做的。做为直接接触药品的表面，要尽可能降低微生物负荷，还要除热原。可以用碱洗或大量注射用水清洗。还要规定灭菌有效期。需经过验证。我觉得，这个事情还是慎重一点好。

石头968

大呆子 发表于 2014-1-7 00:16
我很疑惑，你是怎么做到这一点的？

如果是每周的话，我个人建议你每周消毒，而非灭菌，因为每周灭菌没 ...

反正所谓的消毒，也是用纯蒸汽，流动蒸汽就行。

石头968

大呆子 发表于 2014-1-7 00:28
你们怎么理解这句话：
（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；

从配制到过滤、从过滤到灌装、从灌装到灭菌……这三个阶段都要规定时间。
主要目的是防止微生物的滋生。（其实，控制好“配制到过滤、过滤到灭菌……时间即可，过滤和灭菌是两个主要的除菌手段）
过滤前、后，微生物浓度不一样，繁殖速度也不一样，越早过滤越好控制微生物，目前大部分采用一次性过滤到终端储罐，相对无菌保存，避免微生物大量滋生。
时间，可以根据工艺需要、微生物负荷控制水平……来做验证。

石头968

左司马 发表于 2014-1-7 08:20
配液系统应该每批都灭菌，我做无菌制剂十几年，都是这样做的。做为直接接触药品的表面，要尽可能降低微生物 ...

实践证明，并不是灭菌或者SIP越勤快越好，副作用太多。

rainman5061

XRM2003 发表于 2014-1-6 20:44
SIP相信只要是做无菌制剂的，应该都会做，重点关心的是频率的问题

我问个问题，无菌制剂三大污染源：1）外来异物颗粒；2）细菌；3）内毒素。
通过除菌过滤，1/2可以控制。
但对无菌产品（不包括活性炭吸附产品）来说，内毒素控制只能通过控制整个生产过程中的生物负载进行。
我很好奇，
1）SIP的频次你们肯定是做了工艺验证，但你们有没有把内毒素水平乃入到标准中？
2）你们厂做下来内毒素超标的现象多不多？