关于原料药精制混批的讨论

xiaogou123

        我们有个项目将要进行中试，原料药在合成车间一批合成原料药粗品大约35kg，经过两次精致后得到大约13kg，但是35kg粗品在进行第一次精制时需要的精干包的反应釜是500L的，我们只有200L的釜。现在不知以下两个方案中是否有可行的：1.将35kg粗品分成两批，每批17.5kg，分别进行第一次精制，然后将精制后的产物合批再进行第二次精制，得到的产物作为一个原料药批次生产一批制剂；2.将35kg粗品分别精制两次，然后再混批作为一个批次，生产一批制剂。
       问过群里诸位大神给出的意见跟大家分享一下：
       1.原则上来说两种方案都是可行的，如果原料药有晶型问题对于第二种方案需要考虑混批前两批原料药的结晶效果情况，并且在混批后需要进行相关的检验。
       2. 结晶时加入比较纯的原料药晶种会有比较好的析晶效果，收率也会提高一些。

葫芦娃

原则一应该是能保证产品质量的，如有其他建议，请大家提出

紫苏叶

鼓励一下，楼主将在群里的提问和讨论的结果放上论坛，能让更多的人知道。{:soso_e129:}

xiaogou123

yes，sir{:soso_e112:}

三寸日光

{:soso_e142:}

dtgyl

中试如果和大生产不一样，恐怕不好吧。

四叶花

我们一原料药也遇到类似的问题，反应釜偏小，个人还是比较同意第二种操作方式，成本低，效率高

sxcgb

这两种方法都可行，但考虑到收率成本等因素，建议用第一种，并且在产品的均一性上更具说服力，第二种方法你要考虑不同结晶批次之间的质量差异，同时要做混合验证

zhg1000

方法1的物料均匀性应该更好一些，确实程序多成本高。方法2做过吗，两方法得到的物料差异大吗。

谢大侠来了

建议使用第一种方案，既然你需要精制两次的话，还是第一种更加合理一点。特别是在有晶型问题的情况下，选择第一种更加合理。

另外还有一个问题，第一种方案不算是混批，但是第二批算是混批。一般情况下，如果有可以选择不混批的方案的时候，不建议使用混批的方案。如果你要选择，你得说明为什么可以不混批却选择了混批。

而且相对来说第一种方案的风险比第二种方案的风险大。第二种假如有一半精制不合格，就得返工，那么就会出现返工和不返工的物料混合的问题。第一种方案即使精制不合格，还可以一起再做一遍返工处理。

ainel

可以采用第二种方案，进行混批后再一起烘干。而且你可以让母液套用提高收率（但是要进过验证），这样过几批后结晶也会变粗。

cccc

{:soso_e114:}

石头968

我们5批粗品精制成1批无菌API，然后再和无菌碳酸钠混合成最终产品无菌API，没什么问题呀。
这都不叫混批，粗品等于按照批次划分的产品，API也是按照批次划分的产品，最后变成混分也是按照批次划分的产品
三个不同的产品，三种不同的批号划分方法，不矛盾。
同一批次拆分开进行精制，2次精制，以最后一次精制形成的产品为一个批次，如有多批次混合，以最终一次混合的产品作为一个批次。
不知理解对不对？
第一次精制的晶型无所谓，反正第二次精制都还要溶解，再结晶。

石头968

新版GMP原料药规定：
间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。
        认可的混合操作包括（不限于此）：
        将数个小批混合以增大批次量；
        将同一原料药的多批尾料混合成为一个批次。
关键是方法2更复杂，要精制四次，还增加了混合工序、混合设备、混合验证、混合批次的可追溯性记录。
用第一种方法，没有讨论余地。

xiaogou123

石头968 发表于 2012-3-13 17:12
新版GMP原料药规定：
间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批 ...

呵呵，是啊，我们也倾向于使用第一种方案，谢谢你的建议

xiaogou123

dtgyl 发表于 2012-3-13 10:45
中试如果和大生产不一样，恐怕不好吧。

大生产也得按照方案一来做

xiaogou123

谢大侠来了 发表于 2012-3-13 11:29
建议使用第一种方案，既然你需要精制两次的话，还是第一种更加合理一点。特别是在有晶型问题的情况下，选择 ...

的确，第二种方案风险太大，工作量大而繁琐，还是方案一比较合适

xiaogou123

石头968 发表于 2012-3-13 16:49
我们5批粗品精制成1批无菌API，然后再和无菌碳酸钠混合成最终产品无菌API，没什么问题呀。
这都不叫混批， ...

我也是这样理解

xiaogou123

sxcgb 发表于 2012-3-13 11:00
这两种方法都可行，但考虑到收率成本等因素，建议用第一种，并且在产品的均一性上更具说服力，第二种方法你 ...

我们也认为第一种方案比较可行，到中试的时候就按照这个方案来

冰洁

人多力量大呀