一、背景：硝酸甘油？
记得小时候看电视经常看到这样一个情节：一位双鬓斑白的老大爷遇见一些糟心事：例如儿媳妇不孝顺啦，儿子搞小三和儿媳砸东西啦，小三扶正之后继续和自己吵架啦……凡此种种激烈场景，老爷子的标准表演套路一定是：
①面对不正风气破口大骂
②手捂胸口突然跌倒在地
③众人急忙给老爷子服下一粒药丸……
④苍天呀，老爷子可以睁眼说话了……
当时我就纳闷，演小三的女演员真俊呀，她的真名叫啥呢？
嘿嘿，不好意思，情不自禁了，再来一遍。
当时我就发闷，这是什么药呀，咋就这么顶事呢？
后来才知道——原来是硝酸甘油
提到硝酸甘油，大家脑海中一定会浮现一位伟人——诺贝尔，因为是他创造了举世闻名的硝酸甘油炸药。
但是……请问，是谁发明的硝酸甘油呢？
很多人误以为是诺贝尔发明了硝酸甘油，实则不然。诺贝尔的主要功绩是在1866年利用硝酸甘油发明了高稳定性、防误爆的硝酸甘油炸药，而历史上真正发现硝酸甘油的功臣是都灵大学化学家索布雷洛。
二、发展：炸药也是药？
1898年12月，诺贝尔去世前不到两个月的一天，他给一位同事留言「医生给我开的药竟然是硝酸甘油，难道这不是对我一生巨大的讽刺吗？」
杏哥翻译如下：
这小医生TM的居然敢用硝酸甘油坑我的钱，小样儿，也不打听打听你家诺大爷当年是干嘛的？
或许诺贝尔当时并不知道，几乎就在自己将液态的硝酸甘油就变成了半固体状硝酸甘油炸药的同时——1867年，Brunton也发现亚硝酸戊脂可以缓解心绞痛，同时可以降低血压。12年之后的1879年，英国伦敦 Westminister医院的William Murrell提出将硝酸甘油稀释后就可以转变成一种无爆炸性的物质，该物质可以作为心绞痛的药物。硝酸甘油随即成为一线药物，畅销世界。
只是，关于为什么硝酸甘油能治病——这个世纪难题，还要等到100年之后才能解答！
三、发现：No news is good news！
①发现EDRF=NO？
1978年Furchgott的倒霉徒弟在遇到点感情挫折后顺手把老板交代的试验搞砸了，但是搞砸的试验却让Furchgott有了一个新奇的发现：血管平滑肌内皮细胞会释放一种刺激血管扩张的物质。
当时没人知道这种物质究竟是什么，1982年Furchgott在文章中将该物质命名为EDRF（endothelium- derived relaxing factor）。
随后，EDRF的研究开始引起更多人的关注，于是关于该物质的研究开始风靡全球。根据各种蛛丝马迹和硝酸甘油的研究提示，Furchgott猜测这个脂溶性很好的物质很可能是NO。
②支持EDRF=NO
在1986年的一次学术会议上，Louis J. Ignarro表示支持EDRF=NO这一观点。并且拿出了一些侧面证据证明EDRF和NO的化学性质十分相似，例如EDRF性质不稳定，半衰期约是3-5秒，可以被超氧阴离子灭活，超氧化物歧化酶能使EDRF的半衰期延长到30秒。和血红蛋白（Hb）相互作用前，Hb的最大吸收峰在433nm， EDRF和血红蛋白（Hb）相互作用后， Hb的最大吸收峰移动到406nm。NO和Hb反应时也同样具有上述变化。
③EDRF=NO！
就在那次学会上，坐在台下的听众席里还有一位英国学者Salvador Moncada。他本身的研究领域是阿司匹林和前列腺素等方面，此前他也曾猜测EDRF会不会是一种新型的前列腺素。
不过现在他知道怎么做了——他要精确并且毫无疑问的证明EDRF就是NO。
于是没等到会议结束他就匆匆返回英国开始试验，并且很快，他的团队做到了。
试验结果发现：由缓激肽（BK）诱导内皮细胞释放的EDRF，不仅与NO在生物活性、半衰期等生物学特征上完全一致，而且可以被同样的药物阻断剂或激动剂抑制或增强！次年，他的实验结果被刊登在了Nature上。
四、谜底：硝酸甘油的作用物质就是NO=EDRF
这个最后谜底是由有着「伟哥之父」之称的Ferid Murad等人揭开的。他们在分析硝酸甘油和其它相似的物质是如何影响血管时发现，硝酸甘油本身并不是一种药物，可是当人体摄入之后，它就转变、代谢为NO，激活鸟苷酸环化酶，使平滑肌和其他组织内的环鸟苷酸（c
GMP）增多，导致肌球蛋白轻链去磷酸化，调节平滑肌收缩状态，引起血管扩张。
五、硝酸甘油的小弟弟，伟哥，你终于来了！
①由于cGMP会被一种叫做磷酸酯酶的物质快速分解，所以辉瑞公司就琢磨了，我要是把这个酶抑制一下，让cGMP多活一会儿，让血管扩张久一点——这TM不就是降压药吗？但是事与愿违，临床结果显示花费了10多亿美金的新药鸟用没有。
②就在辉瑞计划抱头痛哭的时候，消息传来，还有一种磷酸酯酶分布在阴茎上，而伟哥凑巧是这种磷酸酯酶的选择性抑制剂，部分中年男人服用之后纷纷表示「这TM才是良心企业呀，谁用谁知道！」
③依靠着全世界男人强大的生理需求，辉瑞数钱数到了现在！
④由于硝酸甘油会刺激cGMP的增多，而伟哥又会同时抑制磷酸酯酶的活性，所以二者合用会导致低血压——我就不信你记不住。
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发表于 2014-7-8 08:45:56
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