原料药合成生产中公用设备的清洗验证大家怎么做？

zhych007

原料药合成生产中公用设备的清洗验证大家怎么做？
根据指南原料药附录
第二十条 应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过验证证明工艺操作的重现性。关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定。
第二十一条 验证应当包括对原料药质量（尤其是纯度和杂质等）有重要影响的关键操作。
第二十二条 验证的方式：
（一）原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药不经常生产、批数不多或生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。
（二）如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。该验证方法适用于下列情况：
1.关键质量属性和关键工艺参数均已确定；
2.已设定合适的中间控制项目和合格标准；
3.除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产品不合格的问题；4.已明确原料药的杂质情况。
（三）回顾性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的生产批次，包括不合格批次。应当有足够多的批次数，以证明工艺的稳定。必要时，可用留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充。
第二十三条 验证计划：
（一）应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证的运行次数。前验证和同步验证通常采用连续的三个合格批次，但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药生产工艺）。
（二）工艺验证期间，应当对关键工艺参数进行监控。与质量无关的参数（如与节能或设备使用相关控制的参数），无需列入工艺验证中。
（三）工艺验证应当证明每种原料药中的杂质都在规定的限度内，并与工艺研发阶段确定的杂质限度或者关键的临床和毒理研究批次的杂质数据相当。
第二十四条 清洁验证：
（一）清洁操作规程通常应当进行验证。清洁验证一般应当针对污染物、所用物料对原料药质量有最大风险的状况及工艺步骤。
（二）清洁操作规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一操作规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。应当根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。
（三）清洁验证方案应当详细描述需清洁的对象、清洁操作规程、选用的清洁剂、可接受限度、需监控的参数以及检验方法。该方案还应当说明样品类型（化学或微生物）、取样位置、取样方法和样品标识。专用生产设备且产品质量稳定的，可采用目检法确定可接受限度。
（四）取样方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以对不溶性和可溶性残留物进行检验。
（五）应当采用经验证的灵敏度高的分析方法检测残留物或污染物。每种分析方法的检测限必须足够灵敏，能检测残留物或污染物的限度标准。应当确定分析方法可达到的回收率。
残留物的限度标准应当切实可行，并根据最有害的残留物来确定，可根据原料药的药理、毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。
（六）对需控制热原或细菌内毒素污染水平的生产工艺，应当在设备清洁验证文件中有详细阐述。
（七）清洁操作规程经验证后应当按验证中设定的检验方法定期进行监测，保证日常生产中操作规程的有效性。

清洁验证的取样方法为“取样方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以对不溶性和可溶性残留物进行检验。”，

因个别中间体没有液相方法，且中间体数量较多，个别设备公用4次或以上，难度较大，请问各位在原料药合成方面的清洗验证，有没有比较好的办法。

如有较好的办法，则直接给予40金币的转账，谢谢！！

@愚公想改行   @大呆子 @咕咕 @豚鼠 @了了 @巴西木  

月奴

公用设备清洗方法是否一样？如一样，可以评估最难清洁成分进行清洁验证；如清洁方法不一样，则分别进行验证

tsingsea

每种设备，每种清洗方案，选取最难清洗的设备清洗

zhych007

怎么变成回帖一个奖励30了？

zhych007

不好意思，设置错误，本来要每帖回复奖励一个，直接送个花吧

天睦

这个貌似没有简便的办法吧
最多就是做大量的评估工作，把共用的设备里最难清洁品种评估出来，然后再按照清洁方法继续评估，再做分析方法，再做清洁验证吧

tsingsea

zhych007 发表于 2014-9-1 09:06
怎么变成回帖一个奖励30了？

土豪

静夜思雨

zhych007 发表于 2014-9-1 09:06
怎么变成回帖一个奖励30了？

设置错了。沙发赚大了。

静夜思雨

按要求做吧。中间体不用液相方法你们是怎么控制含量和有关物质的？

静夜思雨

还有一种好方法就是设备专用

dongsheng635

合成车间公用设备实在是太普遍了，好多工序还不在注册文件里，简单的办法应该是统一清洗方法，然后选取最难溶解的产品做清洗验证，但有可能清洗方法实际并不适用，不同清洗方法，估计就得分别做清洗验证了，工作量可不小啊，我们也有这种情况，比较头疼

静夜思雨

按你们现在的情况，最好每个品种的清洁验证都要做，如果每个品种都要做清洁验证那还不如专用设备的清洁验证简单。

zhych007

静夜思雨 发表于 2014-9-1 09:18
按要求做吧。中间体不用液相方法你们是怎么控制含量和有关物质的？

老产品，光有熔点和外观

zhych007

静夜思雨 发表于 2014-9-1 09:18
还有一种好方法就是设备专用

新厂搬迁，设备已经安装完毕，相对以前，已经大大专用了。毕竟，原料药很多不赚钱。

静夜思雨

zhych007 发表于 2014-9-1 09:22
老产品，光有熔点和外观

那就难办了。要不你统一清洁方法，选最难清洗的品种做，再加上一个堂而皇之的评估。

幻影

品种少一点比较简单。

zhych007

幻影 发表于 2014-9-1 09:44
品种少一点比较简单。

我们是同一种原料的不同中间体公用设备，还好不是不同品种的。

zhych007

zhych007 发表于 2014-9-1 09:46
我们是同一种原料的不同中间体公用设备，还好不是不同品种的。

2010版GMP原料药有没有提出专有设备可以不做清洗验证，只做目测检查的要求，合成区的？

zhych007

幻影 发表于 2014-9-1 09:44
品种少一点比较简单。

2010版GMP原料药有没有提出专有设备可以不做清洗验证，只做目测检查的要求，合成区的？

zhych007

静夜思雨 发表于 2014-9-1 09:28
那就难办了。要不你统一清洁方法，选最难清洗的品种做，再加上一个堂而皇之的评估。

2010版GMP原料药有没有提出专有设备可以不做清洗验证，只做目测检查的要求，合成区的？