非常坑爹的灭菌工艺，求指点迷津

nilou

为胜利而来 发表于 2015-1-21 21:19
感觉你的功夫下偏了，呵呵

不是我的功夫下偏了，是我接到的这个任务很偏，哎！！！我实在是不想说，研发的那帮人，不懂灭菌，也不知道是谁拍脑袋想出这个灭菌工艺，还跑到瑞士去买了这个死贵的灭菌柜，还有更坑的灭菌工艺我都不好意思拿出来说！！！发泄下啊

药窕淑女

1. 升温和降温的影响确实不好控制，只能根据你的柜子性能，规定如果超出标准应该怎么办。另外，你的柜子有F0控制重点的设置，挺好的，现在F0作为设置终点应该是一个趋势，这样对产品是更有意义的。
2. 10^6的生物指示剂，D值大于1.5，灭菌前后对生物指示剂进行计数，灭菌前是10^6，灭菌后都是0，这个对残存概率灭菌柜来说有点严了，理论上是灭不掉的，也就是灭菌后不应该为0。
3. D值测试确实是个难题，能否用芽孢条加入到药液中，用厂家提供的D值呢

glm1024

1.我觉得只能考虑修改工艺了
因为F0值的计算实际是采用矩形法计算积分，这种算法计算出来的F0值本身就有一定的误差，所以我觉得你的工艺要求是可以放宽的（你可以试试在升温、降温段采用梯形法、稳定段采用矩形法计算F0值，与全部采用矩形法计算相比，看看有多大的差异）。从100°C计算F0值稍微有波动就会超出你的范围。
2.以F0作为灭菌终点是认可的。
3.对于Fbio值的计算，我建议试试10^7的指示剂来计算下。
4.D值的测试，没玩过，不知道。。。。。。

nilou

为胜利而来 发表于 2015-1-21 21:29
CP—— 蒸汽灭菌程序通常应为在121 oC下灭菌15分钟，
为什么要研究13分钟左右？

1.产品只是相对稍微耐热一点，不是灭菌时间13min，是在降温F0设置15的情况下，121度维持的时间大概是13min
2.我觉得是研发的人参照那个不耐热的产品拍脑袋拍出来的
3.我还验证出他们的灭菌工艺是有问题的
4.他们知道我的结论后，再想想那个不耐热的产品的灭菌工艺，我觉得他们被我吓蒙了

nilou

药窕淑女 发表于 2015-1-21 21:34
1. 升温和降温的影响确实不好控制，只能根据你的柜子性能，规定如果超出标准应该怎么办。另外，你的柜子有F ...

每次灭菌，设备工程部都会有人盯着冷冻水的设备，勉强算是一个控制手段吧。我算过，理论微生物的残留在个位数，生物指示剂在含量较少的情况下，我觉得计数的方法可能是是个坑，有文献表明使用的菌片采用普通的浸泡振荡计数法回收率只有1%（我对其数据的真实性非常怀疑），估计少量的芽孢是是很难计数出来的，计数毕竟不是做无菌检查，这也有可能与我使用的生物指示剂有关，我现在在考虑换其他类型的。芽孢条加入到药液中，我觉得不合适，至少也应该是菌悬液加入药液中。但是菌悬液进入产品后的D值可能发生变化，仅仅是形状的改变也可能改变其D值，但这个D值的测试国内目前貌似没有有效的测试手段，所以很困惑。

红茶.

yuansoul 发表于 2015-1-21 19:40
从理论数学角度说，你只能将升温、降温段求斜率，最重要的是不能有任何点进入斜率下，然后用斜率积分计算。 ...

恒温阶段，斜率是0，而不是求不了吧？

yuansoul

红茶. 发表于 2015-1-22 07:55
恒温阶段，斜率是0，而不是求不了吧？

和任何阶段都可以求啊。恒温阶段就是矩形。

无为

yuansoul 发表于 2015-1-21 20:46
还有就是以前和 @无为 @开羽 讨论过的。任何物理学熵的计算，必须有前提。换句话说，理论上你用4摄氏度的 ...

哈哈，还有不灭菌的也能保证无菌的呢

yuansoul

nilou 发表于 2015-1-21 22:21
每次灭菌，设备工程部都会有人盯着冷冻水的设备，勉强算是一个控制手段吧。我算过，理论微生物的残留在个 ...

欣弗  据了解，“欣弗”批准文号为国药准字H20010813，属于抗生素类药，适用于敏感细菌引起的感染性疾病，临床上主要用于敏感的革兰阳性菌和厌氧菌引起的多种感染。该药的不良反应主要为胃肠道反应、过敏反应、也可出现肝功能异常、肾功能异常等。
  据专家透露，克林霉素本身会带来不良反应，但是这种不良反应有一定比例。全国现在有近百人出现了同样的问题，很可能就是药品的质量出了问题。
  目前，国家食品药品监督管理局和安徽省药监部门派出的调查组进驻了安徽华源，对问题药“欣弗”的生产过程开展进一步核查，并责成安徽省食品药品监督管理局查明“欣弗”的产量和销售去向，并监督在全国范围内召回6月后所生产的问题药品。同时组成专家组，论证临床不良症状与该问题药品的相关性。
  截至8月5日上午8时，安徽华源已经在全国范围内回收了大约128万瓶生产日期为2006年6月的“欣弗”注射液。
  截至8月5日下午4时，由于使用安徽华源产克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(欣弗)，国家食品药品监督管理局共收到3例死亡病例报告，81例不良反应报告，涉及9个批号。“欣弗”药物不良反应事件涉及范围已由原来的5个省区扩大到10个省份。
  据了解，发生不良反应的“欣弗”涉及到5个批号的产品，分别是06060801、06062301、06062601、06062602和06041302，这些产品均为2006年6月生产。
  国家药监局通知要求全面控制安徽华源药品欣弗
  卫生部 全国通缉 “欣弗”
  昨晚，哈尔滨医科大学附属第二医院医生在给使用“欣弗”后出现药
  物不良反应的患者检查口腔摄/新华社记者 王茜
  卫生部 全国通缉 “欣弗”
  上午，卫生部新闻发言人称：“这次欣弗事件发病人数比齐二药事件多很多，影响范围也更广。”
  “安徽华源”生产问题注射液 导致多个省市出现严重不良反应病例 目前全国停售并展开药品收回
  卫生部 药监局急令：通缉“欣弗”
  安徽药监局工作组进驻生产厂家 已封存所有库存产品 正在进行检验 北京市卫生局全市范围彻查
  “齐二药假药事件”正逐渐淡出人们的视线，全国多个省市再度出现多起注射液引发严重不良反应病例。
  卫生部昨晚连夜发出紧急通知，停用上海华源股份有限公司安徽华源生物药业有限公司（以下简称“安徽华源”）今年6月份以来生产的欣弗克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（以下简称“欣弗”）。
  今天上午，卫生部新闻发言人毛群安告诉本报记者：“这次欣弗事件发病人数比齐二药事件多很多，影响范围也更广。因为这个药品临床应用非常普遍。但是从用药引起的后果来说，目前还没有使用死亡人数的报告。”
  卫生部新闻发言人提醒患者，如果近期有使用过“欣弗”，并有不良反应的，立刻与就近的
  医院联系，及时上报情况。
  通缉令
  姓名：欣弗
  学名：克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液
  单位：上海华源股份有限公司安徽华源生物药业有限公司
  出生日期：2006年6月1日后
  批准文号：
  国药准字H20010813
  涉及批号：
  06060801、06062301、6062601、06062602、06041302
  事件回放
  多省发现
  严重不良反应病例
  7月27日，青海省药监局最先向国家药监局报告，在青海省西宁市部分患者使用了“安徽华源”生产的“欣弗”注射液后，先后出现胸闷、心悸、肾区疼痛、腹痛、过敏性休克、肝肾功能损害等严重不良反应。
  同时，黑龙江省哈医大二院收治9例因使用“欣弗”而产生不良反应的患者。他们的年龄在20岁至75岁之间，均是在当地医院或在药店中购买“欣弗”后在诊所静脉点滴的。结束后，这9名患者均出现寒颤、发冷、发热等症状，其中5例伴有顽固性低血压性休克，4例出现意识障碍。经医院抢救，目前病人病情基本稳定，但仍未脱离危险，其中仍有两例病情严重血压尚未恢复正常。
  随后，广西、浙江、山东等地也相继出现了相同药物所引发的严重不良反应病例。
  相关对策
  药监局
  全国停售并开展收回
  鉴于本次临床中出现严重不良事件均与“安徽华源”生产的“欣弗”有较明确的关联性，为保障公众用药安全，国家药监局已决定在全国范围内暂停销售和使用“安徽华源”生产的问题药物，以确保不良反应事件不再蔓延和重复发生。
  目前，安徽省食品药品监督管理局已向全国其他省、区、市食品药品监督管理部门发出了暂停销售和使用“安徽华源”生产的“欣弗”的协查函。药品生产企业也已在全国各地开展药品的收回工作。
  卫生部
  医疗机构暂停使用
  针对此事，卫生部发出了紧急通知，要求各级各类医疗机构，必须立即暂停使用“安徽华源”公司今年6月份以来生产的所有批次“欣弗”；立即对库存和使用的该药品进行清点检查，封存尚未使用的此药品，并暂停购入“安徽华源”今年6月份以来生产的所有批次“欣弗”。
  最新进展
  工作组进驻“安徽华源”
  已封存所有库存药产品
  今天上午记者了解到，安徽省食品药品监督管理局已经派出工作组前往阜阳市，进驻“安徽华源”进行调查。目前，工作组已经封存了该厂库存产品，并已经抽样完毕，正在进行检验。引起不良反应的原因究竟如何，还要等检验结果。在事件原因查明前，责令“安徽华源”所涉问题输液车间暂停生产。
  安徽省食品药品监督管理局办公室赵主任介绍，8月2日他们已致函全国各省、市、自治区食品药品监督管理局，请求协助暂停销售、使用和暂控“安徽华源”6月以来生产的该药品。截止到目前，安徽省已收回相关药品6300瓶，还有部分产品正在收回中。
  北京情况
  卫生局将彻查“欣弗”
  记者今天上午从北京市药监局了解到，北京目前没有收到因使用了“安徽华源”问题批号药品而发生不良反应的报告。
  北京市卫生局药械处处长郭晋和告诉记者，卫生局今天一早已经接到卫生部的紧急通知，将转发本市各医疗机构。市卫生局将配合药监部门，彻查“安徽华源”生产的“欣弗”在本市的使用情况。同时，市民如发现“问题药品”可向药监部门进行举报。
  医生分析
  “欣弗”的生产厂家
  可能出现工艺问题
  记者从解放军302医院了解到，“欣弗”属抗生素类，在综合医院使用很多，但不一定是“安徽华源”生产的。
  药品可能引起人出现胸闷、心悸、腹泻、恶心等不良反应的原因有二，一方面是药品本身制作工艺上的问题，其中最容易导致不良反应的是其中的微粒含量控制出现问题；另一方面则是因为用药者的个体差异导致，特别是抗生素类药，更容易出现过敏反应。如果是出现群体性的不良反应，则很可能是生产厂家制作工艺方面的问题。
  名词解释
  “欣弗”是什么？
  学名是克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液，临床主要用于敏感的革兰阳性菌和厌氧菌引起的各种感染，如扁桃体炎、急性支气管炎及厌氧菌引起的皮肤和软组织感染等各种感染性疾病等。

zbpjy

弱弱的问一句，产品热不稳定能用121℃灭菌吗

chenhongyv

为胜利而来 发表于 2015-1-21 20:08
另外一个参考：115度灭菌30分钟，从到达灭菌温度开始计算30分钟后降温，即可

115℃30分钟是不被认可的

呼呼_802

1. 你可以看一下PDA的技术文件1，上面关于F0的方面你可以借鉴一下；
2. 按照GMP的要求，应该是灭菌段的F0值大于等于8，不过记得后面有一句可以采用其他验证的方法，所以你的研究、验证方面的资料要求就会高一些；
3. 无菌保证水平10的负六次方跟初始污染菌数、初始污染菌的耐热性（D值）都有关系，你可以查一下欧盟的灭菌决策树，
4. 你确定使用你的灭菌工艺可以杀死，D值大于1.5，菌量10的6次方的生物指示剂，因为据我了解，D值大于1.5的生物指示剂是嗜热脂肪芽孢的，你的灭菌工艺计算下来，无法保证每批均杀死，光计算1.5乘以6就得9了
5. 你们灭菌柜的满载的均匀度好到什么程度，我们一个医疗器械，控制F0值8（没有采用温度时间控制），做热穿透是冷点13~14，热点23~24；当然我们是国产的设备

jkchenly

F0值8是有前提条件的，你把前提条件做好。

为胜利而来

chenhongyv 发表于 2015-1-22 08:42
115℃30分钟是不被认可的

程序表述：115℃×30分
– Fo = 0.251×30=7.53（中间保温部分）；
– 实际为10.8及11.9；平均11.4 腔室压力：~1.5 bar
– 产品不得作最终灭菌品处理？这是误解，因累计Fo>8


以上为邓老先生的讲义

chenhongyv

为胜利而来 发表于 2015-1-22 09:43
程序表述：115℃×30分
– Fo = 0.251×30=7.53（中间保温部分）；
– 实际为10.8及11.9；平均11.4 腔室 ...

不管是谁的讲义，你去报看给你批不？

为胜利而来

chenhongyv 发表于 2015-1-22 09:47
不管是谁的讲义，你去报看给你批不？

116度40分钟？
目前有很多企业是121度12分钟的程序，与药典也不一致，通过新GMP的

为胜利而来

chenhongyv 发表于 2015-1-22 09:47
不管是谁的讲义，你去报看给你批不？

115 ℃ 30分钟
116 ℃ 25.3分钟
118 ℃ 16分钟
120 ℃ 10分钟
121 ℃ 8分钟
122 ℃ 6.4分钟
123 ℃ 5分钟

呼呼_802

chenhongyv 发表于 2015-1-22 09:47
不管是谁的讲义，你去报看给你批不？

你这个问题倒是直接命中靶心，所有的问题、疑问都能用你的回答给回答了

nilou

呼呼_802 发表于 2015-1-22 08:48
1. 你可以看一下PDA的技术文件1，上面关于F0的方面你可以借鉴一下；
2. 按照GMP的要求，应该是灭菌段的F0值 ...

冷点可以控制在8-9，热点可以控制在10.5以下！！

nilou

呼呼_802 发表于 2015-1-22 08:48
1. 你可以看一下PDA的技术文件1，上面关于F0的方面你可以借鉴一下；
2. 按照GMP的要求，应该是灭菌段的F0值 ...

对于灭菌后生物指示剂的计数，确实是0，我前面也提到了，可能与指示剂的选择与计数的方法有关，所以我考虑换高浓度的指示剂测试