【瞎想】cGMP和c评价

仲夏秋夜云

【瞎想】cGMP和c评价


这两天，一致性评价的问题依然如火如荼。原因很简单，一来根据当年的一张一致性评价工作方案，上面明晃晃地写着“2015年全面完成仿制药一致性评价”，这眼看时间就到了……二来，无论是吴浈副局长在电视新闻上的讲话，还是东盟药品高峰论坛上李波、许嘉齐的讲话，都明明白白地提到了这个话题。现在看来，奖惩措施是相当严厉的。做好一致性评价的，招标定价都有优惠措施，没做的，就坐等大限一到被“咔嚓”。成者，好吃好喝好招待；败者，辣椒水老虎凳拖出去枪毙五分钟……这种时候，我想很多人还是想做成“一致性”的，只不过有愿望不代表能实施罢了。


看着各种微信、论坛在讨论四条曲线合理性的问题，小妖倒是淡定了。其实合理不合理的，目前指导意见就那么多，您做就是了。不管产品特性是否能做出体内和体外一致性的推导，反正产品在目录上。标准曲线建立不起来，也或者根据BCS分类，产品很悲催地明确分到了IV类，那都没办法，反正就是要做。体外证明不了的，那就上BE吧。咱监管部门也没说一定强迫用溶出曲线证明一致性啊！人家说了，推荐体外的原因是经济，如果你的产品真不具备体外到体内推导的先天条件，那上BE当然是更好的，只不过……您老板愿意吗？


回到标题。小妖曾说过，这评价是一种行为，一个动作，一致性则是结果。说我咬文嚼字也罢，说我矫情也好，反正我依然想把它称为再评价。其实我们一直在做评价的工作，唯独这一次从最高监管机构至上而下，让企业面临了一种生死存亡的危机感罢了。从1998年有GMP开始，到2008年的159条，然后是新版GMP，一路上，我们从检验结果论，变成生产过程论，我们从唯标准变成验证、评估……变化很明显。结果好，不代表整体好。在GMP实施阶段，越来越多的企业接受了时刻改进，实时更新，不断优化的理念。从厂房车间改造，到优化原辅料标准，跟着药典升级检定方法，一切都在与时俱进。我们说，这是一个cGMP的时代。那么评价呢？我们每年在做的产品回顾，质量总结，是不是一种周期性评价呢？其实这也是评价的一部分。只不过现在，我们似乎在评价的时候，把质量研究和生产评价活生生地给分开了。


药品的质量，评价什么？


药学上，我们说要评价化学结构、晶型、粒径、杂质谱等等。


可药效和哪些东西有关呢？


如果您的潜意识告诉您，药效这件事，仅就化药为例，除了API特性之外，辅料质量（即便是淀粉、水）、生产工艺（例如灭菌工艺、压片工艺）、检定方法都密切相关的话……那么，它评价的真的不是一个质量研究，而是整个产品生命周期。


有人说，四条曲线是最经济的评价方法，毕竟不可能都上BE，而且我们现在是在补课，因为2007年在28号令出台之前上市的那些产品没有建立体内外相关性研究，如果真要追究起来，这是一场杀戮。我们只能从统计学意义上，给予最大面积的指导，那就是溶出曲线不能代表全部仿制药口服固体制剂的质量，但能有80%可能性。其实小妖不清楚80%是基于什么，所谓的100%是哪些品种，但不得不承认这种说法从经济学上市站得住脚的。毕竟产品已经上市，你也只能默认它应该进行了体内和体外相关性的研究，而且默认当年交的BE数据都是真实可靠的。默认当年的数据可靠，那么也就应该有80%的产品具有体外推体内的可行性。如果推不出来……那只有前人挖坑后人填土了。


绕回来，再评价这件事，应该只是一个阶段性的标志，就好像当年突然有了GMP一样。还记得当时突然有了GMP，多少人在质疑标准化厂房、设备的意义吗？有人说，熬中药原来都是露天的，赤膊上阵的，反正高温加热，几千年来效果都挺好的。那么现在呢，还有人能接受吗？新闻里曝光，说苏州某地用泔水喂鲶鱼，然后上市卖烤鱼，严重危害市民健康。我回头问妈妈，你们当时不是觉得泔水喂的才是绿色健康天然产物吗？妈妈说，时代不同了，你知道那些泔水里有什么？还是饲料好，至少知道里面有什么。这个就是时代和理念的变迁吧。


cGMP的时代，我们能够接受滚动性、持续性的改进，那么评价呢？其实很多人跟小妖一样，很明白，时刻更新产品标准、生产工艺都是有利于产品质量的。只是这个过程，实在是太麻烦。


曾经我写过一篇文，说辅料包材都是爹。其中有一个原因就是，如果真发现辅料包材有问题的话，要更换一个供应商，药企要付出至少三批验证，多次评估，再次申报的代价，整个过程不会小于一年。这不是更新标准，而是放弃市场。


企业主动要求提升标准，改进检定方法，更换供应商，这明明是一个好孩子的表现，实事求是上报问题，承认各种曾经的缺陷和不足，并且主动要求改正，可是要付出的却是将市场拱手让人的代价。在一个做好人要付出大代价的时候，谁愿意自律地做好人呢？主动提出更新，代价巨大，不提更新的，默默守旧，依然屹立不倒……但换一个角度，工艺、标准、供应商，自然是不能随便变化的，毕竟这直接影响产品质量，监管部门也不能让你想变就变。所以，也许学习DMF制度会是一个好办法。


这次东盟药品高峰论坛上，监管部门的意思很明确，其中提到了简化补充申报流程。在小妖看来，这是一个切中需求，斩断后顾之忧的措施。我们得有一个改进的机会。


评价这件事，今后一定不会是一个阶段性的要求，而是会和GMP 一样，变成一个自觉自愿，自动更新，周期性的行为。其实无所谓一致不一致，能做到坦诚，便是最高境界。没有两片一样的叶子，差异存在，只要去评估是否能接受就罢了。企业自负盈亏，谁也不是圣人，真心做不到“质量不低于原研药，价格不高于周边国家，让国民用上最新药，同时尊重专利保护”。我们没办法去死抠是不是所有的产品都适合用溶出去考察体内一致性，但好歹有了一个开始。说企业是仿制药评价的责任主体，这句话其实真没错。有谁比你自己更了解自己的产品特性呢？评价这件，一心指望监管部门出指导原则本来就是一种“唯法论”。指导原则代替不了针对性的个体。我们昂首期盼所谓22个指导原则出台的同时，是不是应该自己沉下心去思考一下什么方法最适合自己的产品呢？


说风险管理的时候，我们会说到发生频率和严重程度，还有一个维度就是是否可预测。不可预测的风险才是最可怕的。没有一个指导原则能细致到个体，告诉你所有需要评判的点。即便是四条曲线，对上也是很容易的，可对上了又如何，能针对产品本身吗？评价，本身就是一个系统性的工程，那也许只是一个开头，一个点。我们期望在绝对大多数条件下，可是最省钱省力地去证明一些事罢了，只不过很多科学家自己都无法说服自己。


有cGMP，就必然会有c评价，不管这条路是不是让人难以接受，但这本来就是一个工业产品必须走过的路。从监管行政下令，到企业自身反省自检，即便有诸多不适应，但是必经的阵痛。有任务节点，是因为不得不做。但评价这件事，其实根本就没有时间节点的问题。只不过很多配套措施，补充申报措施变成了自我改良的拦路石罢了。我也期待更多管理办法、指导原则出台，但不是期待技术指导原则，而是期待改进流程。对好学生来说，主动改进的路，希望不再是那么难。

北重楼

以前的种种不合规应该不去计较，监管和企业都应该往前看，走持续改进的道路，确实提高产品的质量和疗效、安全；至于溶出度一致性评价好不好现在讲为时过早，但是作为一个评价方法只有真做了才知道适不适合我们中国……

仲夏秋夜云

北重楼 发表于 2015-9-24 16:25
以前的种种不合规应该不去计较，监管和企业都应该往前看，走持续改进的道路，确实提高产品的质量和疗效、安 ...

没错，过去的就让他过去吧！
只是期待新的补充申报流程，别让好学生付出血的代价去改进。

唐晓宇

给好孩子多了条活路

孙艳红

工艺优化，提高标准的持续改进，需要学习DMF制度

gabfghy990205

好孩子期待的结果

龙卷风/ws

学习了！！！

syhorchid

2015年全面完成仿制药一致性评价，纯粹是拍脑袋的想发。