新版GMP与中国无菌制剂厂房设计和整改升级

chensir

新版GMP与中国无菌制剂厂房设计和整改升级

下文把1998版GMP中对厂房设施的要求，经过修订作为对厂房与设施的基本原则要求，在此基础上分别对生产区、生产辅助区、仓储区和质量控制区这 4个关系到药品质量的主要区域提出细化的标准要求。除此之外，最为关键的是洁净区的设计与划分原则的变化，洁净等级引入A、B、C、D级标准，要求洁净区温湿度与所进行的药品生产工艺(操作)相适应，不同洁净等级区域基础压差由5Pa提高为10Pa。

　　随着新版GMP的正式推出，全国各地药厂、专家、设计人员正在积极地进行研究和讨论，力求最彻底地理解新版GMP。本文就新版GMP中无菌制剂生产厂房的理解和设计进行阐述，结合中国无菌制剂厂房的现状,提出一些设计和整改升级的意见，希望对无菌制剂洁净室的设计有一定的借鉴意义。

　　一、新版GMP出台后药品生产厂房面临的问题

　　就2010版GMP的条目来看，这次改动较之以前几个版本的改动很大。表1一目了然。

　　GMP条数

　　因此，我国这次对GMP的改动之大以及酝酿时间之长都是空前的。我国至今尚处在社会主义初级阶段，还是一个发展中国家，与发达国家相比，人均 GDP相差甚远，生活水平、医疗水平、环境状态的差距也较大，现在与国际接轨是有困难的。接轨不能离开我国实际情况，要十分慎重。但GMP作为强制执行的 法规，要求药品生产企业在5年内完成新版GMP认证。

　　那么，药品生产单位就会面对以下严重问题：

　　1新建厂房时应满足什么要求;

　　2.扩建新的生产线或生产线大修时，如何为新标准实施留足余地;

　　3.原有生产线将如何改造;

　　4.如何利用有限的资金完成新版GMP改造,尽可能保证利润。

　　本文仅就无菌制剂生产角度讨论以上问题，主要放在硬件方面，重点是厂房。因为厂房是基础，改造起来最为困难。

　　二、对2010版GMP中洁净厂房的相关分析。

　　1.关于“无菌区”、“半无菌区”和“非无菌区”

　　新版GMP第13条详细具体规定了无菌制剂生产的不同工序所在操作环境的洁净级别，但并没有解析旧版GMP提到的“无菌区”的概念。

　　《医药工业洁净厂房设计规范(GB50457—2008)中关于无菌的定义不存在活的微生物”按照这样的定义，新版GMP中的分区只有A级区才能达到这样的要求，其他的区域属于非无菌区。

　　因此无菌万级区”、“非无菌万级区”等说法都是不正确的。实际的无菌制剂生产厂房全部做成A级区的话，成本非常高昂，一般为了降低成本只有做成 B级背景或C 级背景下的局部A级区(简称A/B级区或A/C级区，以下同)，这种含A级无菌区的背景，应称为“半无菌区”。需要无菌操作的工序，以及经过操作后属于无 菌的物品，都应该放在A/B级区或A/C级区下进行，非最终灭菌产品的半无菌区指含A级无菌区的B级区和C级区;最终灭菌产品的半无菌区指含A级无菌区的 C级区。其他洁净区称为“非无菌区”。

　　2.我国GMP对洁净厂房洁净级别的认识和提高

　　生物制品的大部分最终产品不能进行灭菌操作，生产必须在洁净环境中进行,各个操作必须在一定洁净级别的环境中进行。1992版GMP对洁净厂房的空气尘粒数、活微生物数和换气次数作了规定(表2)。

　　GMP洁净区级别

　　表 21992版GMP洁净级别对应空气尘粒数、微生物数和998版GMP未对其中参数作出改变，只是取消了换气次数一项。因为洁净级别是工艺过程所产生的尘 粒数和通过空气净化系统所减少的尘粒数的平衡状态。洁净级别由测量单位体积的尘粒数决定。换气次数是获得洁净级别的手段，而且对于不同的制药行业,尘粒产 生的数量、人工干预程度都有很大的差别。相同的换气次数并不获得相同的洁净程度。所以1992版在换气次数一栏内，如万级规定了20次/h以上,作出“以 上”的规定是完全必要的。

　　根据旧版GMP,具备这样指标设计建造的空气净化系统的洁净厂房，都能够达到GMP规定的洁净级别。但是我们必须注意到,洁净级别的测量(或验 证)都是在静态情况下进行的，1998版GMP的附录载明洁净室(区)在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合规定，应定期监控动态条 件下的洁净状况。”最新的药品GMP认证检查评定标准(即著名的259条)第37项，也明确规定了是静态的洁净室(区)的空气的微生物数和尘粒数应定期监 测，监测结果应记录存档。洁净室(区)在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数应符合规定。”动态条件下的洁净状况只供“定期监控”。

　　静态状态下测得的数据一般是指厂房内工艺设备在停机状态,物料没有足额投放(或空转)，操作人员未足额在场(或无人) 状态下测定的洁净度数据。这个数据是减少(或排除)了尘埃粒子产生的两个最重要的源头——工艺过程物料和设备产生的尘粒和在洁净室内活动的操作人员所产生 的大量尘粒，空气净化系统在正常运转的情况下测试得到的，当然与实际工作的动态情况相差甚远。制品是在动态情况下生产出来的,污染也是动态情况下发生的， 而不考虑GMP验证是在静态下做出的，无疑就给GMP保证药品质量的作用大打折扣。

　　2010版GMP注意到了这个问题，提出空调净化系统应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况而设定，而且应通过DQ、IQ、OQ和PQ以始终保证符合预定质量标准。2010版GMP在这点上是与欧盟及世界卫生组织(WHO)的GMP接轨了。

　　无菌制剂附录采用了欧盟和WHO的A、B、C、D分级标准，并对无菌制剂生产的洁净度级别提出了非常具体的要求。特别对悬浮粒子的静态、动态监 测，对浮游菌、沉降菌和表面微生物的监测都设定了详细的规定并对监测条件给出了明确的说明，细化了培养基模拟灌装、灭菌验证和管理的要求，增加了无菌操作 的具体要求，强化了无菌保证的措施，以期为强有力地保证无菌制剂的安全和质量提供法规和科学依据。

　　根据新版GMP,无菌制剂生产所需的洁净区可分为A、B、C、D4个级别,包括达到“静态”和“动态”的标准，各级别空气悬浮粒子的标准规定如表3所示。

　　2010版GMP规定3.关于换气次数的要求与规定

　　欧盟GMP对无菌药品生产所需的洁净区也分为4个级别，具体规定如下：

　　(1) A级：高风险操作区，如：灌装区，放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配/连接操作的区域。通常用单向流操作台/罩来维护该区的环境状态。 单向流系统在其工作区域必须均匀送风,风速为0.36?0.54m/s(指导值)。应有数据证明单向流的状态并须验证。如在密闭的隔离操作器或手套箱内， 可使用单向流或较低的风速。

　　(2) B级：指无菌配制和灌装A级区所处的背景区域。

　　(3) C级和D级：指生产无菌产品过程中重要程度较低的洁净操作区。

　　为了达到这样的洁净程度,WHO提供了疫苗生产相应空气净化系统的换气次数指导值(相邻洁净室压差10?15Pa)。如表4所示。

　　空气净化系统我们不妨再把习惯的洁净室换气次数参数(表5)作一对照。

　　可见，我国目前使用的洁净室换气次数与WHO标准相差几倍到几十倍。仅就洁净度这一点，可以料想到立即推行新版GMP存在巨大的困难。我们必须站在推行旧版本GMP多年的基础之上，既不能脱离了中国发展水平的实际，但

　　又不可回避地应迅速与国际水平接轨。

　　三、对按新版GMP建设洁净厂房的设想

　　药品是关系到人们生命的特殊产品，所以其质量必须得到充分的保证。我国新版GMP的出台带来了洁净厂房等一系列重大变革，使具有特殊要求的药品质量能够得到保证。积极应对新版GMP，保障人民的身体健康是制药企业的职责，我们的具体设想如下：

　　1.药厂必须首先明确，仅通过对洁净室进行局部改造很难达到新版GMP的要求,尤其是在一些老工艺的生产厂房，因此改造前必须先对实际情况进行分析,确定是进行改造还是新建洁净室。这就要求企业考虑到长远的规划，以做出正确的决策。

　　2. 由于无菌生产的生物制品质量要求高洁净度的生产环境，所以，新建车间应以新版GMP的最高标准为依据，且应参照欧盟GMP的标准来设计无菌制剂生产车间, 严格按照规定按工序设置A、B、C、D级洁净区，所以应该建造A级洁净区。虽然对此我们在设计、安装、运行和管理方面都缺乏经验，习惯于顶送侧回的送回风方式，但当换气次数大幅度提高以后，就不得不采用顶送底回即地面格栅回风的方式。这不仅在厂房结构上改变了，管理上也要面对地格栅清洁灭菌等一系列管理问题。尽管在短期看来，这种改造造价高、投入大,但是就长远来看,一旦改造完成，将会带来很大的收益。

　　3.要获得高洁净度环境，就必须减少尘粒的产生。尘粒主要由外界渗漏进入和物料处理时发生，以及操作人员产生和带入，其中生物制品生产人员产生 和带入是最为主要的。因此，减少操作人员人数及降低人员活动频度是十分重要的，为此应选用可靠的、高性能的设备，如灌装、加塞等设备应该可靠而不要求人工 干预，冻干机的自动压塞功能应良好等，同时严格维持相邻不同等级洁净区压差10Pa、洁净区与非洁净区的压差15Pa，以减少尘埃粒子的渗入。尽可能减少 尘埃粒子的产生是以最少换气次数达到高等级洁净度最经济的方法。

　　4.对于大多数现有的生产线，将万级空气净化系统加以改造,尽可能将换气次数提高到60次左右。采取加大压差(由原来的5Pa增至10Pa), 将人员减至最少等综合措施以后，努力争取加装层流罩自净器以达到相应级别的静态和动态的测试指标。应该指出，层流罩提供层流保护能获得较高洁净度的局部环 境，但层流保护只能阻碍尘粒向保护区域渗入,而不能阻止尘粒扩散，更无助于降低洁净区的尘粒浓度，而且恰恰是相反。所以，这仅是权宜之计，只有通过长期的 大量的实践活动，才能最终获得相对各个具体的生产线最经济、有效、安全的现实的换气次数数据。

　　5.由于换气次数大幅度提髙,可以对各个不同等级洁净区安装各自独立的空气净化系统，以便于设定各自的新风比，有效地节约能源和延长高效过滤器的寿命。

　　6.洁净区实现非现场的远程监管势在必行，洁净区是制药企业生产质量管理的重点管理区域，作为环境和着装高要求的管理区域制约着洁净区生产管理的受控化和可监控化。现有条件下洁净区监管主要依赖于国家法规的强制性、企业管理的体制性和生产员工的自觉性。如何对洁净区的人流、设备状态、人员操作状态进行全面的监控管理，使洁净区实现非现场的远程监管成为一个急需解决的课题。洁净区嵌入式专用摄像头很好的解决了这一问题，该摄像头是针对洁净区/无尘室重要设备、关键岗位实时、定点监控的专用摄像头，实现了洁净区人流、设备、人员操作的全面实时非现场监控。

　　五、总结

　　新版GMP在无菌产品的洁净厂房这一部分做出了重大改变,调整了无菌制剂的洁净等级，增加了在线监测要求,细化了各工序操作要求。新版GMP参 照欧盟的标准,谋求与国际接轨，这是对中国制药企业转变经营方式的新要求，重新进行战略定位的契机。企业在新建厂房或者进行旧厂房改造时,应严格遵循新版 GMP要求，听取各方面的意见和建议，总结多年的经验教训，使新版GMP成为推动企业达到更高标准的契机。

syhorchid

新版GMP，势必影响药企的整改升级啊。

vwintech

谢谢分享，学习了！

syhorchid

谢谢分享

一沙一叶

看着不是新东西啊  

琳思竹林

非常感谢！谢谢分享

Wly

谢谢楼主分享！

山猫

谢谢分享，学习了！

chensir

一沙一叶 发表于 2016-5-16 22:08
看着不是新东西啊

虽然不是新东西，但是还是有参考价值的！

mxb6095

有软广告嫌疑

chensir

mxb6095 发表于 2016-5-17 10:13
有软广告嫌疑

是吗？没看出来额，收集资料的时候没怎么注意，究竟是不是看你怎么理解了！

xqliu

学习一下啦，谢谢提供分享。