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本帖最后由 朱小美 于 2016-5-31 23:31 编辑
本文作者：盛洪辉／上海众林机电有限公司 来自巍信智会群原创分享，转载请与作者联系 引言 容器密闭完整性在冻干产品的稳定性和无菌的保持上发挥着重要作用。市场上增加数量的冻干产品和延长产品货架期的需要已经推动了世界各地冻干能力的增长。冻干是个复杂的工艺，面临许多生产的挑战，其中之一是保持和监测容器密闭完整性。最近对包装完整性关注的事件可以从法规机构（比如，无菌产品生产的欧盟指南的附录 1 修订）修订的无菌工艺指南和增长数量的与产品召回有关的包装完整性中看到。对许多客户抱怨、调查耗费和召回的考虑已经推动行业在容器密闭检测系统上的投资，作为将质量建立到生产操作中的一个手段。
在密封成品西林瓶之前二次干燥末尾，冻干腔体被倒充入一定的指定气压作为西林瓶的顶空。指定的顶空压力因产品而异。一般来说，冻干产品加胶塞在或者绝对真空（0mbar 绝压）或部分真空（一般 750mbar 绝压）。真空度的目的是帮助塞胶塞，促进重构。一旦取得平衡，西林瓶顶空的气压和腔体压力接近，并降低架子使得胶塞进入西林瓶。此时西林瓶的密闭完整性创建好了，直到铝盖密封才算完整。一旦架子被撑起，密封完整性必须维持一段时间从几分钟到几个小时可能到几天在拆卸和轧盖前。在这段时间可能会跳塞使得气体进入西林瓶顶空。胶塞会弹起由于许多原因，包括在架子降低时塞的不正确，胶塞和西林瓶边缘的大小不符合技术标准和胶塞涂膜等。
如果在这段时间密封完整性丢失了，那么顶空（气压或组成）的物理特性将会改变。因为西林瓶外部周围环境的气体会进入西林瓶顶空。2 种常见的状况用来阐述这一点。如果西林瓶暴露在 N2 环境中，例如在从冻干机取出之前，那么 N2会进入顶空引起压力上升。如果西林瓶暴露在空气环境中，在轧盖前或者因为腔体采用无菌空气泄压或因为西林瓶暴露在室内空气中，然后空气会进入西林瓶，引起压力和氧气浓度升高。失去密封完整性的实际含义有 3 个：第一，顶空压力的升高可能影响重构产品的能力，并可能会导致客户抱怨。第二，如果产品是氧敏感的，那么空气进入会导致氧暴露，潜在地影响了产品稳定性。第三，如果容器密闭完整性被打破，那么无菌不再能得到保证。
现有的基于激光吸收的光谱学的在线监测系统可以无损监测每个西林瓶顶空气体成分和压力的变化。这些系统常规使用在工业中用于检测冻干产品的容器密闭完整性，尤其是用于解决跳塞的问题。
测量方法 基于激光的光谱学是监测注射剂容器里压力、氧气和水汽的无损方法。这个方法首先被引入到制药行业在 90 年代末，已经被世界各地的许多公司采用和验证用于无菌开发和生产应用。尤其是容器密闭完整性可以被无损监测采用顶空气体分析。气压或气体成分的改变是泄漏的指示器。对于在负压下加胶塞的西林瓶，泄漏会引起顶空压力上升到接近大气水平。对于在大气压或接近大气压加胶塞的西林瓶，如果暴露在空气中，泄漏会引起氧气进入到西林瓶顶空。导致压力上升或氧气进入的泄漏率取决于西林瓶体积和压差。一般来说，在真空下包装的小体积注射剂（比如 3-10mL）的顶空压力和氧浓度会上升更快比在接近常压包装的大体积注射剂的顶空压力和氧浓度。出现大漏西林瓶顶空条件的可检测到的变化会发生在几分钟内。微漏（<1um）在顶空出现可检测的变化需要在几个小时到几天后，这个取决于最初的顶空条件。顶空压力上升和氧气进入都可以被无损监测采用激光吸收光谱法。
采用激光吸收光谱法用于无损顶空分析的系统在图 1 显示。激光穿过西林瓶的顶空，激光波长被调制到匹配氧在 760nm 的吸收波长或水汽在 1400nm。氧气浓度与激光吸收信号的振幅成比例，总的气压和激光吸收信号的宽度成比例。系统采用具有已知压力和氧气浓度的 NIST 可追溯标准物质校准。
以下描述的案例研究是 LIGHTHOUSE 的无损顶空气体分析系统被用来监测冻干产品商业批次的容器密闭完整性。系统显示在图 2，可以配置用于手动操作或在线自动操作。手动操作的系统对于执行调查有用或在线监测小（<5000）批量的容器。自动系统配置为 100%检测应用当大批量时。
案例研究 1 第一个案例研究包含氧敏感冻干产品在 N2 顶空接近大气压（800mbar）时加胶塞的容器密闭完整性调查。从商业批次的许多西林瓶显示在例行的 QC 分析中采用破坏的氧分析方法氧含量增加。决定测试整批采用无损顶空氧分析。
LIGHTHOUSE FMS-氧顶空分析仪被用来测试整批中西林瓶顶空里的氧，氧含量高于 1%的西林瓶被剔除。
图 3 显示了已经保持密封完整性的冻干产品西林瓶中顶空氧含量。顶空氧含量所有的低于 1%。图 4 显示从相同批次产品的一组西林瓶的非常不同的状况。这 2组样品之间的区别是它们在冻干机里面的物理位置不同。在图 4 超过 10%的西林瓶已经失去了密封完整性，证据是顶空氧含量从 1.5%到 10%。据认为，容器密闭完整性失败的根源是胶塞没有正确塞好当冻干腔体架子降低时。使得空气以不同速率进入，导致氧浓度超过一个宽的范围。坏的密封完整性取决于冻干机里的位置，使得制造商可以对特定位置的机械加胶塞问题进行故障排除。
案例研究 2 第二个案例研究证实工艺开发努力旨在评价 2 个不同西林瓶胶塞组合在实际的在线工艺条件的容器密闭完整性。评价同一个西林瓶采用一个灰色丁基橡胶和聚四氟乙烯涂膜胶塞。冻干产品指定加胶塞在 414torr（550mbar）的 N2 中。本研究评价了每个西林瓶胶塞组合保持真空度的能力。本研究采用 1000 个产品填充的西林瓶（每个类型密闭 500 个）分布在 8 个架子（每种类型的密闭 4 个架子）。
图 5 显示了冻干产品西林瓶的顶空压力，西林瓶采用灰色丁基橡胶粘弹性的密闭在 414torr（550mbar）。所有这些西林瓶已经保持了密封完整性。顶空压力水平是一致的，匹配冻干腔体里的压力设置，在降低架子前。图 6 显示从相同批次的西林瓶里的顶空压力，这个批次采用聚四氟乙烯涂膜弹性密闭加胶塞。超过 15%的这些西林瓶没有保持密封完整性在从冻干腔体里取出后。气体进入这些西林瓶导致顶空压力从 30-300torr（40-400mbar）在目标值以上。 坏的密封完整性不取决于冻干机里的位置的事实指出一个和涂膜胶塞密闭系统问题或总体工艺问题。进一步容器密闭研究采用无损顶空分析使得制造商优化加胶塞工艺。采用优化工艺后，涂膜胶塞密闭失败率从这批次的>15%降至<1% 。采用顶空检测机器用于100%成品检测，保证检出和剔除任何残留的已经失去容器密闭完整性的西林瓶。
结论 跳塞导致容器密闭完整性损失是很常见的，影响了冻干产品的稳定、无菌和重构。无损顶空分析是一个强有力的方法用于监测冻干产品成品西林瓶的容器密闭完整性，用于将质量建立到生产操作。监测在西林瓶顶空绝对的压力变化或氧气进入作为泄漏指示器。手动系统是有价值的工具用于小规模的研究和调查，全自动系统已经被采用和验证用于商业规模应用中 100%产品检测。
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发表于 2016-5-31 23:31:37
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