【原创】甲硝唑片（胶囊）原研处方工艺分析

毒手药王 · 发表于 2016-8-1 08:30:00

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【原创】甲硝唑片（胶囊）原研处方工艺分析
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1.概述
甲硝唑于1960年在法国被GD SEARLE公司正式推出，1963年首次在美国上市。适应症为用于治疗肠道和肠外阿米巴病（如阿米巴肝脓肿、胸膜阿米巴病等）。还可用于治疗阴道滴虫病、小袋虫病和皮肤利什曼病、麦地那龙线虫感染等。目前还广泛用于厌氧菌感染的治疗。本品为硝基咪唑衍生物，可抑制阿米巴原虫的氧化还原反应，使原虫氮链发生断裂。体外试验证明，药物浓度为1～2mg/L时，溶组织阿米巴于6～20小时即可发生形态改变，24小时内全部被杀灭，浓度为0.2mg/L的，72小时内可杀死溶组织阿米巴。本品有强大的杀灭滴虫的作用，其机理未明。
甲硝唑对厌氧微生物有杀灭作用，它在人体中还原时生成的代谢物也具有抗厌氧菌作用，抑制细菌的脱氧核糖核酸的合成，从而干扰细菌的生长、繁殖，最终致细菌死亡。
对某些动物有致癌作用。
口服或直肠给药后能迅速而完全吸收，蛋白结合率[5%，吸收后广泛分布于各组织和体液中，且能通过血脑屏障，药物有效浓度能够出现在唾液、胎盘、胆汁、乳汁、羊水、精液、尿液、脓液和脑脊液中。有报道，药物在胎盘、乳汁、胆汁的浓度与血药浓度相似。健康人脑脊液中血药浓度为同期血药浓度的43%。少数脑脓肿患者，每日服用1.2～1.8g后，脓液的药浓度（34～45mg/L）高于同期的血药浓度（11～35mg/L）。耳内感染后其脓液内的药物浓度在8.5 mg/L以上。口服后1～2小时血药浓度达高峰，有效浓度能维持12小时。口服0.25g、0.4g、0.5g 、2g后的血药浓度分别为6、9、12、40 mg/L。本品经肾排出60～80%，约20%的原形药从尿中排出，其余以代谢产物（25%为葡萄糖醛酸结合物，14%为其他代谢结合物）形式由尿排出，10%随粪便排出，14%从皮肤排泄。
原料药性质
解离常数：pKa = 2.6（针对咪唑环、采用吸光度法测定）
在各溶出介质中的溶解度(37℃)：
pH1.2：27mg/ml
pH4.0：14mg/ml
pH6.8：13mg/ml
水：14mg/ml
在各溶出介质中的稳定性：
水：37℃/6小时稳定。
在各pH值溶出介质中：在pH1.2、pH4.0和pH6.8溶出介质中，37℃/6小时稳定。
光：未测定。
BCS分类：Ⅰ类

2.上市情况

国内甲硝唑片有652个文号，规格有0.1g，0.2g和0.25g。甲硝唑胶囊，共有20个文号，规格为0.2g
片和胶囊均为无进口药品。
片和胶囊均无进口本地化产品上市。

目前甲硝唑片/胶囊在美国、欧盟、英国、日本等多个发达国家上市(日本无胶囊剂)。

3.原研情况

FDA甲硝唑片参比制剂为GD SEARLE LLC的FLAGYL，规格500mg：

FDA甲硝唑胶囊参比制剂为GD SEARLE LLC的FLAGYL，规格375mg：

日本甲硝唑片的参比制剂为塩野義製薬生产，规格250mg:

4.处方工艺分析
制剂处方
甲硝唑片
处方来源： FDA，GD SEARLE LLC的FLAGYL
规格：250mg/500mg
片芯组成：微晶纤维素，羟丙基纤维素和硬脂酸。
包衣组成：羟丙甲纤维素，聚乙二醇，FD＆C蓝色2号和二氧化钛。
制剂工艺可能为湿法制粒、压片、包衣。
甲硝唑胶囊
处方来源：FDA，GD SEARLE LLC的FLAGYL
规格：375mg
内容物组成：玉米淀粉和硬脂酸镁。
胶囊壳组成：明胶，氧化铁黑，二氧化钛，FD＆C绿色3号和D＆C黄色10号。
制剂工艺可能为湿法制粒、胶囊灌装。

国内工艺：

名称 35万片（公斤）
甲硝唑 70kg
淀粉 11kg
糖粉 10kg
糊精 5kg
LS--HPC 1.1kg
10%淀粉糊 15kg
淀粉、糊精120#，，糖粉100#
干混1′。
10%淀粉糊
18#制粒
沸腾干燥，进风70℃，出料29℃左右
18#整粒
干料：一批一料    颗粒：    全部
               M?S:    0.8%
               L--HPC:    1.5%
            可压性淀粉:    1.5%
               CMS-Na:    1.5%
片重:0.3120g/片

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289个一致性评价品种橙皮书

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whmliguo · 发表于 2016-8-1 08:36:29

谢谢，学习一下。

像这种规格不一致的，麻烦也不小啊。

半世流离 · 发表于 2016-8-1 08:39:29

甲硝锉是个好药，学习一下

suq1982 · 发表于 2016-8-1 08:41:21

感谢分享了

lynn19900225 · 发表于 2016-8-1 08:47:57

学习学习

zhenaihua · 发表于 2016-8-1 08:56:01

学习下，谢谢分享！

xixibeibei · 发表于 2016-8-1 08:59:19

谢谢分享

f123456 · 发表于 2016-8-1 09:01:31

顶顶顶

yujindanzhilian · 发表于 2016-8-1 09:43:04

正需要

Benson20182 · 发表于 2016-8-1 10:13:41

谢谢分享

yunchengtang · 发表于 2016-8-1 10:55:31

谢谢楼主分享！

e3326 · 发表于 2016-8-1 11:30:19

谢谢分享！

zsy-2011 · 发表于 2016-8-1 11:32:34

谢谢楼主分享！

生物培养基 · 发表于 2016-8-1 11:42:39

谢谢楼主分享啊，受用了啊！！　　　

jbowney · 发表于 2016-8-1 12:00:34

现在一致性评价正加紧进行，谢谢楼主分享。

jbowney · 发表于 2016-8-1 12:01:42

whmliguo 发表于 2016-8-1 08:36
谢谢，学习一下。

像这种规格不一致的，麻烦也不小啊。

是的哦，而且国外的规格比国内大了不少还。

lyddyl · 发表于 2016-8-1 12:52:59

谢谢版主分享

shixiongjie · 发表于 2016-8-1 12:56:15

谢谢分享

jasonscott · 发表于 2016-8-1 12:58:20

谢谢，学习一下。

hmsqhs · 发表于 2016-8-1 13:11:34

学习借鉴

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