老文献--药用乳糖在固体制剂中的应用与研究

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药用乳糖在固体制剂中的应用与研究

2005/4/15/09:12 来源：荷兰DMV公司作者：梁莉

溶解度
乳糖可溶于水，溶解度的大小取决于温度的高低。温度（T）升高时，溶解度增高。20℃时，乳糖的终末溶解度为：19g乳糖/1000g水；当T升高到50℃，同样体积的水溶解乳糖44g；而T达到90℃时的溶解度为144g乳糖/1000g水。乳糖在不同温度时的溶解度见表1。同时，不同温度下，乳糖也能按表中所示溶液中α-和β-乳糖的这种比例进行结晶。β-乳糖的溶解性优于α-乳糖，二者比率约为2/3：1/3，温度升高时此比率几乎保持不变。T〈93.5℃时，饱和乳糖溶液的固态成分为α-乳糖，T〉93.5℃时则为β-乳糖。

  表1 乳糖的终末溶解度

温度（℃）	溶解度：每100克水中溶解的乳糖g数
	α-乳糖	β-乳糖	合计
0	5	7	12
10	6	9	15
20	7	12	19
30	10	15	25
40	13	20	33
50	17	26	43
60	24	35	59
70	32	46	78
80	43	61	104
90	60	84	144

    乳糖较其他糖类的溶解性差，尽管温度升高时这种差异变小，但温度达到100℃时，其溶解度仍然仅为蔗糖的1/3。不同温度下乳糖与蔗糖溶解度的比较见表2。

表2 乳糖和蔗糖的溶解度

温度（℃）	溶解度：每100g水溶解的g数
	乳糖	蔗糖
0	12	179
15	17	197
25	22	211
40	33	238
80	104	362
100	158	487

    在大多数实际应用中，乳糖较少单独使用，通常与其他糖类联合运用。混合性糖水溶液中所含其他糖类对乳糖溶解度的影响如表3所示。表3数据显示蔗糖可降低乳糖的溶解度。含40％蔗糖混合液中，随着溶液温度升高，乳糖溶解度下降20-30％；含70％蔗糖混合液中，随着溶液温度升高，乳糖溶解度下降40-60％。

    表3 蔗糖溶液中乳糖的溶解度

木糖	100
葡萄糖	69
乳醇	60
山梨糖	48
甘露醇	45
麦芽糖	35
乳糖	25

    表4 相对甜度

棉子糖（蜜三糖）	22
糖精	50，000
环己氨磺酸盐	3，500

    含97％乳糖、1％环己氨磺酸盐和2％糖精的混合剂的甜度与蔗糖相当。
    实际上，以上提供的各种糖类的相对甜度并不是一成不变的，而是受许多因素的影响，包括温度、化学构象和浓度。例如，随着浓度的升高，这种相对甜度也增加。表5数据显示了各种糖类在相同甜度下的不同溶度。从表5中可看出，随着浓度的升高，乳糖甜度增加的幅度要高于其他糖类。

    表5 浓度对相对甜度的影响

等甜度下的浓度百分率
蔗糖	果糖	葡萄糖	乳糖
0.5	0.4	0.9	1.9
1.0	0.8	1.8	3.5
2.0	1.7	3.6	6.5
5.0	4.2	8.3	15.7
10.0	8.6	13.9	25.9
15.0	13.0	20.0	34.6

    熔点

    各种糖类的熔点见表6。与其他糖类相比，α-和β-乳糖的熔点相对较高。

   表6 各种糖类的熔点

糖类名称	熔点（℃）
α-乳糖	202
β-乳糖	252
半乳糖	167
蔗糖	160－186
葡萄糖	146
果糖（左旋糖）	102－104
麦芽糖	102－103

    结晶控制

    与其他糖类结合时，乳糖可改变其他糖类的结晶行为。为此，乳糖常被用来控制结晶过程。乳糖浓度增高对蔗糖的结晶行为影响较大。一般情况下，蔗糖能快速结晶成较大的晶体颗粒，但这些颗粒易相互粘连而结块，最终生成一种坚硬而粗糙的结构。随着乳糖的加入，两者的结晶体均变的较小，且蔗糖晶体相互粘连成块的趋势减弱。由于乳糖的这种影响，可避免两种结晶体的大块生成，而形成一种更细软、更光滑的微小晶体。因此，通过改变乳糖浓度、乳糖的添加量和搅拌速度，可控制结晶过程，生成不同粗细程度的晶体。

    蛋白质的稳定性

    许多情况下，乳糖是用于维持酪蛋白复合物稳定性的必需品。喷雾干燥时，乳糖可保护酪蛋白复合物在乳中的溶解度。缺乏乳糖时，由于酪蛋白复合物不稳定，易分解，导致其含量约减少1/2，而补充乳糖时其含量恢复。

    同样，乳糖可拮抗加热对蛋白质稳定性的影响，为此，它可用于保持许多干酶制剂的生物学活性。

    吸湿性

    乳糖在空气中很稳定，长时间放置不易吸收水分，吸湿性较弱。而其他糖类如葡萄糖、果糖和蔗糖，随着湿度的增加及放置时间的延长，吸湿性增强。各种糖类的相对吸湿性见表7。

表7 相对吸湿性

糖类名称	20℃时的吸湿量（％）
	浓度为60％，1小时	浓度为60％，9天	浓度为100％，25天
纤维素	0.54	1.23	1.38
乳糖	0.89	5.37	12.57
麦芽糖	0.80	6.97	18.35
葡萄糖	0.29	9.00	47.14
果糖	0.28	0.63	73.39
蔗糖	0.04	0.03	18.35

    根据α乳糖不吸湿且流动性好的特性，它可用做粉状食品生产中理想的色素吸附分散剂，并且是片剂较理想的赋形剂（或填充剂）。速食品生产时也可用乳糖来增加粉状食品的分散程度，此工艺包括乳糖添加、喷雾干燥，以及随后的吸湿和再干燥。

    矫味和着色

    乳糖具有吸收或吸附的特性，可用于芳香矫味和着色。特别值得一提的是，乳糖具有较好的香味结合能力，能保持挥发性香料的香味，因此，常用来增强天然香味。乳糖本身甜度相对较低，对所吸附的香味不会造成干扰，因此，他可用做许多调味品和挥发性香料的理想载体及扩散剂。

    同其他糖类相比，乳糖溶解缓慢。与之混合，可使所吸附的香料及色素得到更好分布。同样，乳糖还可促使其他溶解性较好的糖类在溶液中均匀分散，使之浓度达到均衡。

    还原特性

    乳糖是一种还原性双糖，可与蛋白质、肽和氨基酸发生Malllard反应，生成一种香味极浓的棕黄色产物（类黑素），这种情况较常见于焙烤食品。此外，在加热情况下，乳糖也可通过焦糖化作用为焙烤食品增强香味及着色。

    选择性发酵

    在许多发酵过程中，可选用乳糖作为其中所需的糖类。这些发酵可见于酵母素（可罗非菌属样菌）、酒精（酵母菌）、乳糖（乳杆菌）、青霉素、类固醇、有机酸、维生素和长生因子的生产中。然而，乳糖并不可广为发酵，例如它不能被啤酒酵母所利用。因此，焙烤食品时，乳糖能始终发挥其着色和改善乳化的功效，并降低储藏期间的褪色。同样，因不被发酵，且消费者接受程度高，乳糖也用于啤酒生产。

    营养及生理特性

    绝对吸收率

    乳糖是一种由葡萄糖和半乳糖组成的双糖，在小肠中有乳糖酶水解。乳糖酶是一种特异性较强的小肠β-半乳糖苷酶，仅对乳糖起作用，主要分布于空肠及小肠的第二个主要肠断。乳糖酶将乳糖分解成两种单糖组分吸收入血，并在肝脏代谢。

    尽管葡萄糖和半乳糖是工业用糖中能被机体快速吸收的其中两种单糖，但乳糖本身也能以一定速率被机体缓慢吸收，吸收率约为蔗糖的1/2。与葡萄糖或其他单糖对机体能量的快速补充相比，乳糖在小肠缓慢水解成葡萄糖和半乳糖的结果，使得葡萄糖的这种缓慢释放与吸收给机体带来持续的能量供应。乳糖的另一种单糖成分半乳糖也具有一定的生理特性，如作为一种所谓的“结构糖”，它可用于脑、粘液和其他机体组织的生长和修复。此外，乳糖还可促进机体对必需氨基酸的吸收，以满足肌肉生成对氨基酸的需要并维持抗体代谢平衡。
由于乳糖在机体被缓慢水解吸收，使血糖水平不至于急剧上升，这一点对糖尿病患者来说尤为有利。

    此外，乳糖用做促消化剂和缓泄剂已有多年，它是肠内菌丛中乳杆菌的一种营养素，可防止人肠中促腐败作用细菌的过快繁殖，抑制肠内腐败物的生成。
同其他食品一样并不是所有人都适合用乳糖。如有些人小肠内缺乏乳糖酶，导致乳糖在小肠内不被消化吸收。未吸收的乳糖经细菌作用变成乳酸，导致发酵，引起一些胃肠症状的发生，如腹胀、肠痉挛腹泻等。此时，需要对两种情况加以鉴别。其一，由于机体缺乏乳糖酶导致先天性吸收乳糖不能；其二，由于机体摄入乳产品过少，体内乳糖酶含量减低，从而导致机体对乳糖的耐受性下降。正确区分以上两种情况非常重要。对乳糖的耐受性在不同的人群中差异很大；在非欧洲人群，特别是非洲和亚洲，婴儿断母乳后，可能由于对乳产品的消化能力较差，体内产生乳糖酶的能力下降，导致机体对乳糖不易耐受，值得一提的是，在全球乳产品的使用日益广泛的今天，乳糖的这种不耐受性经常被加以夸大化。

    促进钙的吸收

    乳糖与钙形成可溶性复合物，防止由于不溶导致消化不良所造成的营养丢失。钙是青少年骨骼和牙齿所必需的成分。乳糖也有利于维持血液中合适的钙、磷、镁比率，防止精神萎靡不振。

    保护牙齿

    乳糖不引起牙斑，且通过促进钙的吸收防止龋齿形成，并促进牙釉质再生。
通过口腔中某种细菌的作用，使牙釉质脱钙，牙齿间遗留的食物残物残渣生成有机酸。这些酸是牙斑的成分，牙斑是蔗糖粘附于牙釉质而形成的一种固态菌衣。不同的糖类经细菌作用生成的酸的pH值不同。pH值越低，牙釉质脱钙对牙质造成的危害就越大。已有研究表明，由乳糖生成的乳酸使牙斑与牙表血之间的pH值降低的程度较小，而由蔗糖、葡萄糖和果糖生成的酸导致这种pH值下降的程度相对较高。

参考文献：  
C·W·Abbot
       South Africa Journal of Dairy Technology 6.77(1993)
D·J·Ash
  Food Production Development No.10(6)85(1976)
P·Chariey&P·Saltman
   “Chelationof Calclumby Lactose-ItsRolein Transport Mechanisms”
  Science 139 ·(1963)
“Present and Potential Uses For Lactose and some  Lactose” in Food Technology in Australia, Feb . 1978
E·O·Whittier
  Journal of Dairy Science 27.505(1944)

    应用

   根据乳糖的不同特性，它可在许多方面得到应用。以下根据乳糖的不同特性及相应的应用领域，概述了它的其中一些用途。这些应用在下面的章节中将有更详细的描述。需要注意的是，跟其他大多数活性成分和中间体一样，乳糖的利用依赖于复合物组分间的相互作用和加工程序。故在此仅可能简述利用了乳糖的某种特定用处的各类产品。

乳糖的应用

特    性	应   用
营养    —乳汁的天然组分    —促进钙的吸收    —保护牙齿    —缓泄剂	婴幼儿乳产品    乳产品（均衡剂）    冰激凌    糖果
水解缓释   — 对机体持续的能量供应（葡萄糖）   — 促进组织生长修复（半乳糖）   — 控制血糖水平缓慢上升	能量食品    糖尿病食品
甜度低   — 增加固体成分总量   — 增加粘度   — 改善组织结构	糖果    果酱和糖浆    浓缩果汁    果陷    人造甜味剂
结晶调节   — 调整结晶行为   — 形成微细晶体   — 改善组织结构密度（坚固性）	糖果    含糖浓缩乳产品    冰激凌
蛋白质的稳定性   — 保护其溶解度   — 拮抗加热对稳定性的影响	干制乳产品    干制酶
吸湿性低   — 不吸湿   — 流动性好	片剂赋形剂（制药）    粉状食品
—食品添加剂   —分散剂   —易造模	速食粉
增强香味及着色   —保持易发挥之香味   —增强内在或天然香味	矫味和着色    乳产品    加工食品    浓缩果汁
还原特性   —Malllard棕色反应   —焦糖化作用	焙烤食品    糖果    微波棕色效应
乳化剂                  —固水作用   —延长保质期   —嫩花作用   —助混剂	焙烤食品    冰激凌
选择性发酵   —糖类供应   —不被啤酒酵母利用	青霉素    焙烤食物    饮料

    制药中的应用

    背景
    乳糖在制药行业中已使用多年，在药物制剂领域中的应用是它其中的一种主要用途。片剂生产中，在一定量的药物中加入一种赋形剂，以增加片剂的重量和体积，是常见的一种工艺过程。加入的这种赋形剂应是具有一定流动性并使混合物能顺利流进模孔形成片剂的无害物质。此外，片剂生产中，也可加入润滑剂如硬脂酸镁和助流剂或抗粘剂如滑石粉，使混合物可直接压片或制粒以增加流动性。为制成更好的颗粒，也可加入粘合剂如聚乙烯砒咯烷酮；同时，加入崩解剂可促进片剂在体内崩解溶解。

    乳糖是片剂和胶囊制剂生产中所需的重要物料，“WYNDALE”（USP/BP：美国药典/英国药典，下同）乳糖已入美国、英国和所有其他（国家）药典。

    乳糖的适用性

    乳糖是片剂，特别是医药、营养和治疗用片剂生产中较常选用的糖类，能溶于水，无臭。根据其吸附和吸收的特点，还可用做芳香矫味剂和着色剂以增强或控制片剂的芳香和着色。乳糖在空气中具有高度稳定性，可长期贮藏，易于操作掌握，且与大多数活性药物成分不起作用。

    根据乳糖的物理结构，片剂生产中，用它来改善片剂和胶囊剂化合物的流动性，使模孔得到均匀填充，并可能提高生产速率。乳糖用于重压片、制粒或直接压片中有助于生产出质量优良的片剂。

    由于乳糖纯白无味，它也用于皮下注射用制剂的生产。此外，根据它的吸附和吸收性能，在片剂生产中，可用来控制矫味和着色。

    由于乳糖易于掌握控制，且能提高抗生素的产量，在大多数发酵介质中，乳糖是其中所需糖类的首选。

    制片

    药用片剂的形状通常为表面凸起的圆盘状，通过高效压制而成（与那些球形且经滚压制成的药丸相比较而言）。对于特定的一种成分在受到挤压时为何能形成一种紧密结合的凝聚体，目前尚无可靠理论支持，而如何来预测一特定成分在受到挤压时的行为也没有合理的理论基础，这一切均需要通过一定的实验手段来进行研究。乳糖压缩成型性好，且具有一定流动性，使之较易流入压片机的冲模。

    片剂的生产方法较多，可将活性成分直接压片，也可添加一些赋形剂，如填充剂、粘合剂、润滑剂。下面介绍片剂的三种主要生产方法。

    （一）湿法制粒压片

    对于一般制片压力下不能滑动的晶体物料，需要加入粘合剂产生足够强度的粘性，以利于制粒和压片。这些粘合剂常以液体形式添加到主要活性成分与填充剂的混合物中，制成软料。之后经制粒、干燥形成整粒。这些颗粒具有一定大小和形状，可在粘合处变形以生产出符合人们意图的片剂。

    在湿法制片中，常在颗粒中添加疏水性润滑剂如硬脂酸盐，以助于片剂从冲模中完整推出，并防止边缘粗糙不光洁和帽状形成。尽管湿法制片方法简单而成本较高，但几乎所有片剂生产厂商均首选这种湿法制粒压片法。筛眼通过100或200目的所有等级乳糖可用于这种片剂生产。

    （二）二次压片或重压法

    又称大片法。片剂生产中，为处理可滑动但流动性较差的小型晶体物料，制片前，常先将物料粉末在较强压力下压成大片，这种方法即为重压法或称之为成丸加工过程。然后，将得到的重压片粉碎成颗粒，这些颗粒结构紧密且可适当滑动，具有一定流动性。制药工业中晶体物料所占的比例大小应有一定限制，既能保证滑动，且经重压片过程后能最终用做制片。

    （三）直接压片法

    即片剂在两冲间的直接挤压。该方法在片压前除对冲模内疏松填充的大量小型晶体粉末进行简单混合外，并无其他加工过程。当上冲下降，并与表面的晶体粉末接触时，粉末在模上面摆动以增强密度，同时，其中可移动或已变形的晶体颗粒填满冲模。当采用最大压力时，可得到一种接近初晶体密度的凝聚体。

    压片机有单冲压片机和旋转式压片机，后者有16～50冲的多种型号，冲以每分钟5000多片的旋转速度向周围传动。在高速操作中，很难做到使粉末尽快地落入冲模，需赋予一定力量推动。此阶段中，物料的可压缩性比流动性变得更重要。
当物料混合物不需制粒或重压而直接压片时，实际上降低了片剂生产成本。适用于直接压片的乳糖已得到开发。

    乳糖在胶囊制剂生产中的应用

    乳糖在胶囊制剂的生产中可用来改善主要活性成分的流动性，使模孔填充均匀，并可能提高生产效率。

    乳糖在皮下注射制剂生产中的应用

    乳糖的水溶液清亮透明，且不与活性药物成分起作用，它可用于皮下注射制剂的生产。活性胺除外，原因是乳糖中可能含有的杂质5-羟甲基-糠醛能与胺类化合物起Malllard反应而生成一种棕黄色产物。

    包衣
    此过程较常使用乳糖，可确保包衣制作均匀。



参考文献
J·C·Johnson
“Tablet Manufacture”Noyes Date Corporation 1974
R·L·Nezbed
“Method of Treating Lactose”U·S，Patent Application No.242830
K·Ridgeway
“Pharmaceutical TabletMaking” TheChemical Engineer-May1982

毒手药王

包衣
    此过程较常使用乳糖，可确保包衣制作均匀。


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学习参考了，谢谢

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