DNA编码化合物库极大增加新药筛选的化学空间

成都先导

新药筛选，不是一件容易的事情，但是巨大的未满足的市场仍然驱使着我们前赴后继。
究竟什么是新药？
新药的定义不同人有不同的理解，我觉得只要这个药物能够满足未被满足的疾病领域就可以算作新药了。
但是要寻找这么多的药物分子本身就不是一家容易的事情，需要巨大的化合物库，即需要巨大的化学空间来筛选。但是随着化合物的数量增加，我们需要考虑存储空间，存储成本，存储环境，质量控制，管理花费等等，这是一笔巨大的开支。那么我们就想到了化合物库共享的方案，目前欧洲化合物工厂就采用这种方案，互通有无，确实降低了成本压力。但是就整个化合物数量来看，化合物的化学空间覆盖程度还是十分低。如果把化学空间看成宇宙，那么我们目前已经合成出来的化合物就如同整个宇宙中的一个星球，相比于整个宇宙，这是十分渺小的。
数量决定机会。
通常我们将买彩票如果你有钱的话要尽可能的多买，因为500万的大奖就只有一个，小奖或者是无效的奖券却多如牛毛。
筛选新药也是和买彩票一样的，针对某一个靶点，我们要找的就是那一个性质最优异的化合物。针对这个靶点我们可以划出一个小的化学空间，但是即便是小的化学空间，包含的化合物也非常多，全部合成出来是十分不现实的。即便是我们可以高通量筛选，但是一个化合物一个化合物的筛选所花费的时间和成本也是非常高的。
1992年，美国Scripps研究院的Sydney Breener（2002年诺贝尔生理与医学奖获得者）和Richard Lerner（时任Scripps研究所所长）提出了一个用混合的化合物与靶点筛选的概念，即DNA编码化合物库筛选的概念。这个概念的核心就是使用DNA片段对化合物进行标记。
他们的思路很简单，DNA像条形码一样连接在化合物上，则能够将所有带有这种尾巴的化合物混合在一起，不仅节约了存储空间还降低了成本。DNA编码化合物库筛选改变了传统的筛选模式，将一对一筛选变成了多对一筛选。
目前，DNA编码化合物库作为新药筛选的一种强有力的工具已经越来越被制药公司及科研院所所重视。将活性靶点蛋白和DNA编码化合物库孵育，亲和力强的化合物与蛋白结合；亲和力弱或不结合的化合物被除去；由于化合物与DNA编码信息一一对应，可以通过高通量测序技术得到高亲和力化合物的结构信息；重新合成不带DNA标签的化合物后进行活性验证及结构优化，得到苗头化合物，大幅提高了新药筛选的效率。于此同时，随着DNA编码化合物库库化合物数量的增加，其试用的靶点范围也从相对较简单的靶点覆盖到包括蛋白-蛋白相互作用的靶点、表观遗传等相对较难的靶点

目前国内外利用DNA编码化合物库筛选技术的公司数量并不多，筛选规模比较大的公司有GSK（不对外提供DEL技术），X-chem（美国），Nuevolution（丹麦）， HitGen（中国），Ensemble（美国），DiCEMolecule（美国），Vipergen（丹麦）等。

提及DNA编码化合物我们不得不提及Barry Morgan教授，他是将DNA编码化合物库筛选技术应用到工业中的第一人，Barry A.Morgan教授在2007年-2012年在葛兰素史克制药公司担任分子发现部门副总裁，目前其担任成都先导的首席科学官。

在筛选成果方面也有不俗的成绩。除了已经完成临床I期的治疗慢性阻塞性肺病的GSK2256294以外，根据文献报道，仍然还有许多优秀的化合物来自于DEL技术。从2014.3.1到2016.6.30期间期间已公开的基于del技术筛选出的活性化合物如下图。

胜利者

高大上

syhorchid

新药研发，筛选先行。

成都先导

syhorchid 发表于 2017-1-16 17:20
新药研发，筛选先行。

是的，没有一个性质优异的先导化合物，后期的风险更大

zjun2nd

了解下，支持，谢