定量构效关系研究的关键技术之分子结构参数化

凤箫吟唱凤仙花

在药物化学研究中，计算机辅助药物设计和构效关系研究都是比较重要的内容。化合物的结构决定其性质，对于定量构效关系研究来说，如何产生出表征分子结构特征的结构参数是其研究成败的关键所在。结构参数即表达分子结构特征的结构描述，从分子结构出发，用定量结构性质相关模型来估计并预测药物活性以及生物毒性，对于现代药物研究具有重要的意义。

定量结构与活性相关（QSAR）研究即如何从物质的化学成分与结构来定量预测其化学特性，是为了适应合理设计生物活性分子的需要而发展起来的，该研究对于设计和筛选生物活性显著的药物，和阐明药物的作用机理等都具有重要的指导作用。在药物研究中，定量构效关系研究是药物化学的一个重要课题。

线性自由能关系（LFER）的结构-活性关系表达式的提出标志定量构效关系时代的开始。在当时仅有诸如取代基的电子效应、疏水性效应以及立体参数等少数化学参数可以量化。根据网上资料描述，目前化学家们寻找的表征分子结构信息的参数主要有以下4种。一种是以分子式为基础，根据实验测定的经验常数，如电子效应、立体效应和疏水效应等物理有机化学参数；随着理论化学和计算机的飞速发展，出现了一种从分子结构出发通过精确计算得出的参数，如拓扑参数、光谱参数、分子静电势参数、量子化学参数等；第三种是相互作用参数以及一些特殊的描述参数如Free-Wilson潜元参数，以及三维分子结构参数；第四种是从分子的二维拓扑结构演绎出来的各种拓扑参数如分子连接性指数等。

目前定量构效关系研究已经成为了研究物质分子的理化性质与生物活性关系的一个强有力的工具，其在预测化合物的生物活性、结构与选择性作用、药物动力学、帮助了解药物的作用机制及推测受体图象等方面取得一些成果。美迪西拥有丰富药物化学经验，高效率地推动客户的药物研发项目，促使新药流程更早地进入候选物的确定和新药临床研究，有效地帮助客户控制新药开发成本。

构效关系研究是药物化学研究的重要内容，利用分子结构参数建立的数学模型可以为新药筛选提供了重要的资料。如有研究者建立血脑屏障通透性的定量预测模型,并确定药物通过血脑屏障的主要影响因素[1]。研究者选择190个化合物作为数据集,采用主成分分析和多元线性回归分析相结合的方法,使用10个分子结构参数建立数学模型。研究结果发现，该研究者建立的模型表现出了一定的可靠性和预测性，同时确定了对血脑屏障通透性影响较大的分子参数,这些参数及所建模型有助于指导进一步的新药筛选和开发。

如在用理论参数预测药物的经皮渗透性的研究中，有研究者用半经验分子轨道AM1法计算得到药物分子的结构参数，用逐步多元回归分析法或BP神经网络法建立药物的经皮渗透性与这些结构参数的相关性[2]。研究结果发现22个模型药物离体透过人皮肤的渗透参数（kp）和17个模型楷物在一定时间内在体透过人皮肤的透过比（R，透过量/未透过量）的计算值和实测值均相符。因此利用理论参数较地预测药物的经皮渗透性。

通过分子结构参数化表征，化合物的分子结构可以用适当的描述子表示，在药物发现领域深入理解分子结构和功能之间的关系，有助于克服盲目摸索所造成的浪费，从而以最少的成本来获得高性能的化学实体来研制新药。

[1]基于分子参数的血脑屏障通透性预测模型[J].

[2]用理论参数预测药物的经皮渗透性[J].

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