【蒲公英微信w+文章】一致性评价背后的各大门派

圣剑之心

文章题目：一致性评价背后的各大门派

原文作者：仲夏秋夜云

正文：

小妖近期没啥动静，因为爱上了一种角色扮演的游戏，站在他们的角度去看看这纷乱的一致性评价。此文，完全是臆测。
1、体外派
一群人支持体外药学研究能够推论体内评价。这个派别把谢沐风老师推到了幕前。为什么?事实上该派别的人分两种，一种是真的完完整整听过谢老师整套理论体系的人，“当你能找到精准的体外溶出分析方法，有差异的分析方法的时候，体内评价，BE 通过率大大提供，可能高达 90%。”这些人里，很多是正儿八经的药剂学博士。他们的着眼点在于“找到精准的分析方法”。当你在体外能够找到明确的分析方法能够评价仿制药和原研药的各种质量指标之后，提高 BE 的通过率，甚至达到 90%的准确率，那当然是好事。所以有一批人致力于找到体外精准的分析方法。他们的独立思考能力很强，对他来说，体外派不仅仅有谢老师一个形象鲜明的人，还有更多实际的试验数据、理论体系。找到体外评价的合理方式，精准方法，具有区分度的方法，甚至找到可替代人体的动物实验模型才是他们的目的。
另一群人，着眼于“90%”。这些人中，有的简单粗暴地就为了“省事儿”。有位国企的老总说，老国企有困难，当年为了解决可及性问题，我们有上千个文号。要保品种，每个都上 BE 太贵了，如果谢老师的理论得到法规支持，那么我们就省事儿了，只要四条曲线，只要国家告诉我怎么做就行了。这批理论很容易被各种“体内派”、“原研派”、“CRO 帮会”打败，几乎不堪一击，因为所有人都会站在“科学”、“道德”的角度告诉他，一致性评价是用科学的方法来衡量仿制药和原研药的质量，不是省事儿的，不是保全所有企业的，你这样只会让这件事做无用功，患者依然得不到质量可靠的药品......因为这群人，该派别理论中一些合理的东西也被质疑“太弱了!”、“不堪一击”。
另一群着眼于“90%”的人，他们质疑于那么高的通过率，质疑谢老师理论中的可重复性，所以拿来很多例子，很多例子的分类也有些奇怪，甚至有些极端。事实上，这批质疑谢老师的人，还往往就是体外派，有部分人是想找到哪些无法推定体内评价，哪些可以，有部分人是希望找到一个真实、让人接受的数据，从而让人接受体外派的意见，能够在法规上实现体外评价，至少让一部分产品得以只做体外评价。
另外，谢老师的理论体系里还有一个“杂质烟雾弹”，同理，有人在科学的角度提出国内仿标准过度，形成了过度研究。有人直接就表示支持，原因是提高杂志标准成本太高。

体外派其实有很多基于科学理论体系的人，他们没有忽视掉各种前提，没有忽视掉所谓的药政法规只是整体化规范，并不针对各种特殊情况。只可惜，他们的声音被很多人“选择性”听取，很多前提被忽视了。因为“精准的分析方法”是目前很多企业没有能力做到的

试想一下，如果一致性评价真用了谢老师的“90%”，并简单粗暴的去掉了其他各种前提和其他体外评价体系，而事后有人抽出一些产品去做体内，都是失败的。那谢老师会不会体外派的牺牲品，变成千古罪人?到时候一部分简单粗暴的体外派集体骂死谢沐风误导企业?
照目前的法规看，在国内没有进行过体内和体外同一整体评价的情况下，也许体外+体内，真有科学家能够潜心对一个品种的体外评价方法进行研究，对药学部分进行仔细剖析比较......当数据告诉你，你真能做好体外评价，BE 的成功率其实很高。那么，也是对“体外派”一种最大的支持，而且这种支持无懈可击。

2、体内派
这个派别基于“科学”。体内评价是金标准，毕竟大家都是人，最终看体内数据说话的。
  当然，这个派别也并不是坚不可摧。比如说，体外派提出了人体差异，性别差异，适应症差异等等。结合目前临床自查核查的数据，我国的临床基地对于入组受试者的管理、对于研究数据的管理等等，是否有能力进行大规模的 BE 试验等等。
科学是必杀技，似乎无可化解。按照所谓相生相克，能够让它无奈低头的只有另一种科学:社会科学。武器不是不好，而是在配套不全的情况下，它真的有可能被搁置。
社会科学中，是有统筹学的。 那么谁能够拿起“科学”的武器呢?那就是能够有能力做到的人。有能力做到的人，你可以自己去潜心研究。                                
  体内派基于科学，并且希望药政法规能够支持，一个科学，一个社会道德都是很好的招牌，也是对监管部门的压力。只不过全面铺开“唯体内论”，对整个行业体系是不是符合统筹学、社会科学呢?提出一个社会基础无法做到的解决方案，是在社卡还是在解决问题?也不排除其中有一部分人刻意推高科学高地，并不希望一致性评价工作进行下去的，因为这个工作的声势已经脱离了他们掌控范围。同理，一部分体内派现在转而提出“既然已经上市多年，其实一致性评价做不做无所谓，万一做了，国内无药可用怎么办?算了，别做了。”“原研药如果集体退出，一致性评价无法找到标杆，中国无药可用......”等等理论。

3、CRO 帮会                                       
  这个帮会很有趣。有一批海归，有梯瓦、辉瑞、罗氏、雅培......等等牛掰的背景。他们对药企说:亲耐的，我们有原研药的处方和研发方式，我们来做二次制剂开发，BE 通过率极高，谢沐风说的 90%完全不是事儿。当然了，偶然有一两次预 BE 失败你们也要理解，但交给我们是成功率最高的。他们对药监局说的:老师啊，国内仿制药根本就不行，好好管管吧，我们给他们做二次制剂开发的，BE 上七八次都不行，和原研差距巨大。他们还要求我们一次性 BE 通过，这不是逼我们造假吗?
这两种理论，我都听过，而且来源于同一家 CRO 公司，同一位负责人。我倒是很想问问 CRO 公司，仿制药和原研药的差距，在进行制剂二次开发之后，到底差多大?你们做完制剂二次开发，再推到 BE，到底有多大成功概率?是所有产品交给你们都有 90%通过率，还是交给你们改造都是七八次都无法通过?七八次都无法通过是常规现象(有说上了 14 次的)，还是你们能力有问题?
为嘛要一再强调国内目前没有能力进行制剂二次开发，国内的仿制药极差，国内的仿制药必须使用国外的处方、研发方式才能做好?而且，只有找你们有梯瓦、辉瑞......背景的才能做好?这段理论很快就被渲染成:国内只要一次性通过 BE 的都是造假。
难道这句话不是另一种的“妖魔化”吗?  对了，顺便说一句。某原研药企业的朋友告诉我，某品种是他们公司二战前在德国抄底收购的，该品种多年未做工艺改进，也可能是改而不报，所谓“细微改变无需申报”，现在什么样了，自己心里清楚。何况你不能不允许仿制药技术进步，不能不允许七十年后的现在，有比所谓原研更好的产品出现吧?

4、原研派
  原研派，支持原研药地位不可挑战。这里的人不仅是原研药企业的人，也有很多国内企业、体系的。原研药企业的人，那就不说了。国内企业、体系的，不少也支持原研派。理由大概分几种，自己只吃原研药，已经对自己公司、我国的仿制药失望了。另一个是希望原研药地位不动，至少有一个“定值”，在对比评价过程中如果还要去挑战原研药这个标杆，工作量实在是太大了，太不可控了。还有一个理由:如果质疑挑战原研，一致性评价工作要进行和实现下去的可能性就更低。他们的目标是真正让一致性评价工作先推进下去，之后再查漏补缺，不能因为完美就不推进这件事，半途而废，被各种大集团势力利用。
由于原研派的来源和基于目的的不同，所以在各种场合中提出的理论观点是不一样的。科学，自然还是最强大的武器。近期这个帮派内部都开始了争斗，就因为法规文件上的一条“进口、地产自证”。看近期的法规，进口、地产进行过自证的可以用作参比，但进口、地产仿制药也在一致性评价范围内。所以就有了争论，原研地产还是不是原研，要不要自证，要不要一致性评价?   

全球新才是新药，不是全球新的都是仿制，那么地产就在仿制药范围，就是一致性评价范围内，如果地产不自证能够当参比，那么就要沦为一致性评价。要知道，地产当时都是自证过，批准过的，做自证显然比他们做一致性评价要简单得多。为嘛原研派对此反应那么强烈?   其中包括如果一个品种，两家外企都有所谓原研的，怎么办?一家是标杆，另一家做一致性评价?这会导致原本关系不错的原研药企业开撕。 另，不少原研药地产之后，原研原产不再进口。他们并不想去增加工作量，证明现在的地产和原产质量是一致的，也更不想把其中的研究资料交出来。当然了，也有一批 积极要交出来的，抢占标杆地位，顺便把其他该品种原研药企业踢出去的。至于这些地产是不是和原产质量一直，这些年有没有“偏差累积”......小妖觉得吧，那就是“再评价”。仿制药做一致性评价，地产进口做“再评价”也是合情合理合科学的。

原研派提出一条，要进口、地产自证，那么所有的中国新药，包括 1.1 类新药也需要自证。 哎~那天小妖说了，2012 年外企大规模招投标失利的时候，“原研药地位不可挑战，确保原研药标杆地位”、“帮助国内提高仿制药质量”、“积极推进仿制药评价工作”都是你们自己说的。这里说好的原研原产不可挑战啊，中国也可以有原研原产新药的好不好?这年头，不是所有的原研原产就是在国外的。

曾几何时，原研药企业的朋友说，一致性评价，他们企业根本不关心，反正他们是标杆，你们自己来找我就是了。 不知道这两天，他们还能不能好好地在一起喝咖啡了。                                       

5、BE 资源抢占派
在商言商，有一批人开始做 BE 资源黄牛党了，也推广到了临床范围。
小企业，只有一两个品种的，现在找 BE 资源找不到，因为做 BE 的开始挑了。你说你企业就几个品种，我又不敢造假，万一没通过，还不找我拼命?
BE、临床喜欢和大企业，讲道理的，付钱爽快的合作。所以企业开始抢占 BE 资源，也有企业开始拿号，然后高价分发，变成了 BE 资源黄牛党，事实上也是将小企业的项目打包了。另外一条路，推动“承认海外 BE 数据”。这句话，他们会抛出一个科学、一个道德论据。我猜想，很快就有 CRO 公司提出“BE 没有人种差异”的科学论据去说明完全可以到海外做数据。另外会有一批舆论媒体提出“大规模使用我国健康人体进行试验，是对民族的不负责任”。 一致性评价工作声势巨大，看起来大量 BE 实验需求会集中出现，那么多健康人体试验，一经炒作......部分抢不到 BE 资源、临床资源的企业一定赞同。
看起来，很快，接受海外临床、BE 数据这件事会被逐步推波助澜，各方面都觉得对自己有利，尤其是有海外 BE、临床业务的 CRO 公司，唯一有压力的是药监局。对了，可以猜测一下，如果海外 BE 数据接受这件事真开始了，大家会去哪里做?呵呵，别告诉我是印度。所以能够预期的是，最有可能的结果是“接受美、欧、日、ICH 成员国......的 BE数据”，也就是有限度地接受。当然还可能是另一条路:开放和推进国内 BE 基地认证条件，再认证等等。开源节流嘛，要么是让大家暂时上不了 BE，要么就是想办法开源。其实能够按照目前的要求完成药学研究，无法豁免 BE，必须上 BE 的，并没有想象的那么多。6、仪器设备、培训联盟这个......还用说吗?
含量测定用 HPLC 也没听过一个产品要做多个品牌、型号 HPLC 之间的差异。你用你的安捷伦，我用我的岛津，那么多年也没听过一个方法验证，要用多型号不同设备验证的。不提了。也许企业买溶出仪都得写个矩阵:自动、半自动、手动、进口、国产......两两交互之后，上!年初到现在，收到一致性相关盈利性培训通知不下二十封，不少还打着“某某药监局”的名义，事后核实也没这回事。法规政策不确定的情况下，产业链已经产生。

累了，一个人喝咖啡去，角色扮演玩久了，容易精神分裂，这是心理医生千叮咛万嘱咐的。

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