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本帖最后由 石头968 于 2017-3-17 22:53 编辑
本人从事冻干粉注射剂生产工作有多年，培养基模拟罐装进行过多次，模拟罐装污染情况也偶有发生，从前段时间的一个案例我来谈谈对于预防污染个人看法，与同行共同学习，不对之处请大家给予指正！
本案例源于上家公司一位负责注射液灌封的同事电话沟通求助，说公司连续做了三批培养基无菌模拟灌装，每批量为10000支，第一批培养培养不到两天就长菌了，第二、三批到培养结束都没有检出阳性污染品。而且第一批有一半是长菌的，问我是那里出现问题。这事虽然已经过了一段时间，但是我觉得本案例具有一定代表性，回忆着写下来，希望能够对同行有所帮助！
首先介绍下公司生产设备情况。该公司小容量注射液生产车间主要生产设备：洗烘灌联动生产线、全自动配液系统和湿热灭菌柜都是国内品牌设备，设备性能和自动化程度高。
安瓿清洗灭菌流程：安瓿瓶→纯化水超声波清洗→注射用水冲洗→压缩空气吹扫→注射用水冲洗→压缩空气吹扫→进入300℃灭菌隧道烘箱→B级灌封机进瓶转盘。 全自动配液流程：P1罐→钛棒脱炭→P2罐→0.45 um和 0.22um串联除菌→P3罐（无菌贮备）→两个0.22um串联除菌→灌封缓冲罐→分液器→陶瓷泵→针头。 全自动配液系统具有在线CIP和SIP功能，CIP具有在线检测最终清洗水电导率，SIP灭菌完成后具有正压保护功能。之前我亲自参与设备验证，灭菌吹扫后正压保护在24小时后压力≥0.08Mpa，从这可以看出设备灭菌后被污染可能性小。
生产前的询问调查：公司小容量注射液车间（非终端灭菌）生产不是很饱和，在上个星期生产了一批培养基无菌模似灌封，为何要重新再做一次？原因是操作工在模似灌封后充氮充了氮气，方案是不能充氮气的，所以需重做。在此段时间没有生产过任何产品，时间间隔了一个星期多。
再了解如下情况： 第一：在上一次生产完培养基后，有没有立即彻底清场？回答是： B级灌封间当天有彻底清场和消毒，全自动配液系统当天只在线清洗了，到第二天才灭菌。这一点似乎好好像没有问题。其实我认为，问题的所在就在此，全自动配液系统在CIP后没有马上灭菌，存在一定风险。
第二：本次模似灌装生产前准备：全自动配液系统按规程进行了清洗和灭菌，洁净室经过清洁和消毒，B级洁净区还进行了过氧化氢湿雾法消毒，进入B级所用到的工器具、洁净服、维修工具等都经过湿热灭菌。除菌过滤器都经过完整性测试后安装设备在位灭菌。
第三：在无菌模似操作过程：人员严格按照无菌更衣程序进入灌装间，整个操作过程项目按方案执行，生产过程中在线尘埃粒子未见异常报警，B级动态尘埃粒子监测达到动态标准。
第四：本批生产结束相关了解：生产结束后除菌过滤器完整性测试符合要求，灌装设备表面微生物符合要求，操作人员手指和洁净服取样微生物限度符合要求，生产过程监控浮游菌、沉降菌也未出现异常情况。用于灌装的培养基在除菌过滤前测微生物负荷≤10Cfu/100mL。
针对上面的问题，我没明确告诉他在那个环节出现污染。一般情况下，培养基无菌模拟灌装出现少量的阳性污染品，很难查找出那个环节污染的。同时我也离开公司一段时间了，没有在生产一线，整个生产组织和安排不是很清楚，所以只能大概归纳分析供你参考。
分析：在全自动配液系统方面，不管做什么产品，必须在生产结束后尽快清洗后灭菌。我认为在配液系统污菌可能性比较大，主要在除菌过滤器后管道和灌封缓冲罐清洗不彻底，灌封缓冲罐是连着配液系统一起清洗和灭菌的，唯有一点缺陷是灌封缓冲罐不带清洗喷淋球，罐体中还有两个上下液位电极感应器，同时灌封缓冲罐呼吸过滤器没用在位灭菌功能，现在系统清洗灭菌时必须关掉呼吸过滤器阀门，系统在清洗过程中对灌封缓冲罐清洗不彻底，培养基繁殖大量的微生物。建议灌封缓冲罐离线清洗和灭菌，用软连接管代替缓冲罐清洗和灭菌。之后他们拆下灌封缓冲罐，发现呼吸过滤器阀门有少量异物，最终查找到原因。从而也说明了设备URS方案起草时没有考虑多方面因素，做FAT人员不专业。（注：我在职前，此车间不用我参与管理，更参与不到URS编写献策。）
个人体会： ⒈企业关键人员和专业人员在无菌生产一线经验很重要，人员稳不稳定直接影响到产品质量，企业应该重视在B级无菌操作生产员工以及生产管理多年的管理人员。一支稳定的团队重要。在人员这方面，我认为员工的能力经验和责任心很重要，学历是次要的。高学历不一定有能力经验，有很多企业在招聘无菌生产管理人员时，学历要求很高，非得全日制本科以上学历，无菌操作人员非得大专学历。还有好多企业存在着高级管理人员看不起低学历的员工，大致上认为低学历低能力。这样大大抹杀了很多中专学历有多年无菌生产经验并有责任心的员工。好好体会下产品质量是生产出来的，而不是检验出来的这句话。
⒉ 连续三批无菌模拟灌装，第一批是验证前清场和无菌操作保证水平，第二、三批是验证生产后清场和无菌操作保证水平，也是说验证清洁操作规程清洁方法。有些企业第一批、第二批生产清场结束后洁净室内用了空气消毒，用VHP或臭氧，以保证三批培养基无菌模拟灌装挑战成功。我认为不是很妥，这样不能验证清洁操作规程清洁方法可行性。建议在第三批生产结束后，必须彻底对设备、工器具和环境清洁消毒。
⒊在停产后恢复生产时，还要注意下B级更衣室的手消器应清洁彻底，之前我就碰到过手消器清洁不彻底，以前残留酒精含有大量细菌，更换了除菌过滤消毒液，操作人员手消毒被污染，操作后造成培养基长菌，是通过操作人员手套和洁净服手袖表面微生物取样检测出有大量菌，基本上每个进入的人员都有，在手消器取样测微生物证实有大量的菌。建议在B级不要用自动手消器，用可灭菌的手压喷壶每批灭菌后使用，消毒液现用现配除菌过滤。
⒋培养基无菌模拟灌装的整个过程尽可能模拟设备和环境最条件下进行，比如：灌装设备频繁出现故障，进入人员超限等。特别是维修人员有无参与。
以上是个人的分析，水平有限，仅供参考，不确切切的地方敬请指正。 | 
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发表于 2017-3-17 22:44:42
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