一致性评价BE空腹/餐后试验设计的考虑——吲达帕胺片等

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题记：中国药学会与中检院于2016年翻译了部分FDA《特定药物的生物等效性指导原则》，其中有些药品只推荐做空腹试验，对于该类药品，我们国内药企在进行一致性评价研究时，是否仅需做空腹试验？还是考虑同时做空腹与餐后试验？本文着重分析了吲达帕胺片的情况，欢迎各位大侠各抒己见，答疑解惑。

1.     吲达帕胺片基本信息

吲哒帕胺为抗高血压药，是一种磺胺类利尿剂，通过抑制远端肾小管皮质稀释段的再吸收水与电解质而发挥作用。口服吸收快而完全，生物利用度达93％以上，不受食物影响。

吲达帕胺片溶解度很低，水中的溶解度为0.11mg/ml，但由于其规格很小(最大剂量为2.5mg)，溶解性分类是根据制剂的最高剂量进行界定。当制剂最大规格对应的API在体积为250ml(或是更少)、pH值在1.0-6.8范围内的水溶性介质中自由溶解，则可认为该API是高溶解性的药物。即吲达帕胺片的溶解度高于0.01mg/ml就为高溶解性药物，因此吲达帕胺片为高溶解性药物，其渗透性高，属于BCSI类药物。

国内外说明书中用法用量情况：

国内制剂说明书：成人常用量口服，一次1片(2.5mg)，每日1次。

参比制剂纳催离说明书：每24小时一片，最好早晨服用。每日给药剂量不应超过2.5mg(增加剂量不会提高疗效，而会增加副作用)。

FDA说明书：用于高血压成人患者的起始剂量为1.25mg，每日早晨服用。使用4周后疗效不佳，可增至2.5mg，日服一次。如4周后效果仍不令人满意，每日剂量可增加至5.0mg，日服一次，并考虑与其他抗高血压药联合用药。

PMDA说明书：成人每日早餐后服用一次，每次2mg。可根据年龄和症状调整剂量，但应从少量给药逐步递增。

2.     以往BE试验设计

查阅FDA申报资料及国内外BE试验相关文献，以往BE试验均以空腹试验为主，较少涉及餐后试验。

3.     FDA指导原则

FDA的《特定药物的生物等效性指导原则》里推荐吲达帕胺片(2.5mg)做空腹，单次给药、双向交叉体内试验(2008年推荐)。

中检院于2016年翻译了部分FDA《特定药物的生物等效性指导原则》，其中包含了吲达帕胺片，公布的网址为http://www.nifdc.org.cn/fzy/CL0848/8287.html。

4.     FDA推荐仅做空腹试验的药物及备案情况

FDA《特定药物的生物等效性指导原则》推荐的只做空腹生物等效性试验的药物有阿奇霉素缓释混悬剂，氨苯蝶啶胶囊，氟康唑片，磺胺嘧啶片，甲氨蝶呤钠片，利福平胶囊，羟基脲胶囊，依非韦伦片，乙酰唑胺片，左甲状腺素钠片等。

上述药物已在CDE药物临床试验登记与信息公示平台公示的相关制剂只有阿奇霉素胶囊，仅备案了空腹试验。虽然阿奇霉素胶囊及片剂说明书中都明确指出“在饭前1小时或饭后2小时服用”，但FDA 推荐阿奇霉素片剂同时考察空腹及餐后BE试验http://www.nifdc.org.cn/fzy/CL0848/8096.html。目前无法得知苏州二叶制药有限公司是否仅考察阿奇霉素胶囊的空腹试验，也不排除餐后与空腹试验分开公示的可能性。

CDE备案信息
药品名称	申办者	空腹或/和餐后	目标入组人数
阿奇霉素胶囊	苏州二叶制药有限公司	空腹	36-82人

5.     CFDA培训相关内容

CFDA主办的“2017年仿制药一致性评价生物等效性试验培训”中CDE的李敏老师强调：空腹试验的设计更易探查制剂间的差异，将非制剂因素引起的变化最小化；设计餐后试验的目的是考察最大影响下制剂是否等效。(1)仅在说明书中注明需餐后服用的药物可只做餐后试验；(2)参比制剂说明书中注明“仅空腹服药”(饭前1h或饭后2h)的情况下可豁免餐后BE试验；(3)其他药物建议进行空腹及餐后试验。并指出同一制剂空腹及餐后的等效性并不一定一致，原研药无食物影响，并不代表仿制药不受食物影响。

6.     结论

吲达帕胺片属于BCSI类药物，BE试验相对易开展。食物不影响其生物利用度，FDA推荐仅做空腹BE试验。但吲达帕胺片参比制剂说明书中未指明是否空腹或餐后服药，而日本说明书中指明餐后服药，与仅开展空腹试验的思路相悖。按照CDE李敏老师的观点，空腹和餐后试验均开展较为保险，考虑到成本问题，可否选择折中方案，先开展空腹试验，密切关注相关政策动态，再决定是否补充餐后试验。