GMP物料管理几个具体问题讨论

杏林中人

   物料管理是药品生产质量管理的关键要素之一。新版GMP涉及物料管理的条款几近三分之一。尽管条款的相关规定已经比较具体，操作性也比较强，但在实际工作中，仍然会碰到一些对概念不够明晰、把握不准的问题。笔者提出几个具体问题，供大家讨论。
   对“一物一码”的理解
   GMP第112条规定，企业仓储区内的原辅料均应当有适当的标识，标明物料名称和企业内部的物料代码。GMP第182条规定，企业的物料应当有编号（或代码），并制定编制编号（或代码）的操作规程，确保编号（或代码）的唯一性。
   依据上述规定，药品生产过程中使用的所有物料必须由企业赋予代码，并要确保代码的唯一性。为了保证做到代码的“唯一性”，一种物料只能赋一个代码，不允许出现一物多码现象。
   何谓“一物”？品种名称、规格、质量标准均一致但却产自不同厂家的原辅料，是否可以视为“一物”？笔者认为，编制物料编码系统的目的就是为了有效防止混淆、差错，并便于追溯，而如果将来自多个厂家的同一物料使用同一编码，将不利于产品质量追溯。
   有鉴于此，对于来自不同厂家、名称与规格等相同的物料，仍然建议使用不同的物料代码。也可以在通过基本码后缀区分码。比如某企业生产的克霉唑制剂，其原料药采购自A、B、C3个厂家。企业给克霉唑原料药赋基本码Y001，又根据生产厂家的不同，赋码Y001-1、Y001-2、Y001-3，分别指代3个企业的产品。
   至于说，同一企业的产品，包装规格不一，同样需要后缀识别码予以区分。对一物一码中“一物”的理解，显然不能仅仅理解为同一品名的物料。名称虽同，生产厂家不同，便不能视为“一物”。
   复验期之误
   目前，在不少药品生产企业，仍然存在对复验期的理解偏差，以至出现标签标识上种种标示之误。一是不分品规，均标注复验期。其实，对已经标注“有效期”的原辅料，除了个别特殊品种，可以不再标注复验期。二是实施统一的复验期。将各种物料的复验期均定为两年或3年。物料复验期的制定，同样需要不断积累稳定性考察数据。应根据不同物料的特点，制定不同的复验期。三是频繁复验。有的企业对超过两年或3年的物料，每隔3～6个月复验一次。这样做，显然也是缺乏科学依据的。正确的做法，应该是稳定性考察积累数据，加上通过相关科学文献支撑，合理确定复验间隔。
   还有的企业，对复验期的确定“计算错误”。比如，有的企业规定，物料复验期定为两年，但却是从进货入库开始计算。有的物料在购进入库之前，已经在流通环节“转悠”一年多。复验时间必须从产品出厂之日计算，否则，复验期的确定就失去了意义。
   部分企业机械的严格执行“复验期”。有的企业规定，物料复验仅限一次，复验合格后，继续使用一年后，不得继续使用。其实，有些物料（包括一些化工原料、包材）的质量比较稳定，存储时间的长短对产品质量的影响很小，完全可以延长使用周期。
    不同厂家的同品种原辅料可以混合投料吗？
   根据现行药品监管有关规定， 制剂生产过程中可以使用来自不同厂家的原辅料，但必须按要求做好相关的验证与补充申请或备案工作。GMP对原辅料的变更控制和产品质量回顾均有具体规定，相关规定不排除企业根据需要，新增制剂产品的原辅料供应商。
   同一制剂品种使用的同一原料药，可以采购自不同的供应商。那么，是否意味着同一批号制剂投料过程中，可以使用不同厂家生产的同品种原辅料？对这个问题，GMP条款中没有具体规定。
   笔者认为，GMP的基本原则是最大限度的降低药品生产过程中的污染、交叉污染以及混淆、差错等风险。不同厂家生产的同品种原辅料，均经购进验收检测合格，从理论上讲，不存在混淆、差错等问题，但也存在一个最大的风险，就是不利于产品质量问题的追溯。
   制剂生产过程中，各种工艺参数的控制，各类操作规程的执行，各种风险因素的作用，都可能对最终产品质量带来影响。如果存在混合投料问题，一旦发生质量问题，调查认定就会比较困难。同时，从产品质量回顾的角度，混用不同厂家的原辅料，也是不可取的。即使同一厂家的原辅料，如果其批次不同，也应尽可能避免混合投料。
   总公司与分公司的关系问题
   随着药品生产企业兼并、重组的不断增加，大型制药集团下辖的分公司也越来越多。不少原来的独立法人，被大公司收购兼并，不再单立门户。
   公司重组以后，在物料管理方面也随之出现了一些新的问题。比如，有的企业的物料均由集团总部负责采购，分公司只是从总部调拨；有的企业则统分结合，部分物料由总部采购，部分由分公司自行进货。在仓储管理方面，也出现了不少帐物难以“同步”的现象。如果严格依据GMP要求，这些问题都属于“缺陷”，但企业也有自身的辩解理由。
   如何妥善解决此类问题？笔者提出以下思考：第一，无论是总部，还是分公司，都应该建立严密的管理规程与操作规程。物料管理是GMP管理的核心之一，所有环节必须无缝对接，绝不能出现两头都管、两头都管不实的状况。第二，要明确责任主体。尽管有的分公司不是独立法人，但独立接受GMP认证检查，就必须符合GMP条款要求。从这个角度讲，分公司就是责任主体。第三，分公司必须保证能够随时接受各类数据可靠性检查。在检查过程中，分公司不能够以数据（包括各类文件）由总部控制为由而无法提供。第四，分公司应该具有相对独立并且符合GMP要求的质量管理体系。

leonluo226

湿地渔翁 发表于 2017-8-14 10:39
还有的企业，对复验期的确定“计算错误”。比如，有的企业规定，物料复验期定为两年，但却是从进货入库开始 ...

道理是这样，但现实骨感；我们一般是把入厂检测时间算复检时间。

湿地渔翁

还有的企业，对复验期的确定“计算错误”。比如，有的企业规定，物料复验期定为两年，但却是从进货入库开始计算。有的物料在购进入库之前，已经在流通环节“转悠”一年多。复验时间必须从“产品出厂之日计算”，否则，复验期的确定就失去了意义。
似乎从“生产厂的生产日期计算”更为合理吧？因生产检验合格后不一定立即销售给使用企业。

套路

根源是原辅料厂家生产的原辅料质量不够均匀稳定？





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liushuo990

你说的我都赞同，很对

红茶.

1）如无反面证据，为什么不能混合投料？不能说风险比单一投料高，就不搞了。
2）分公司和子公司的概念是不一样的。

蚌蚌

混合投料是企业不可避免的，也是正常的

syhorchid

一物多码，当然不行。

xmango

关于复验期的计算问题，有些原料药所用的物料，厂家标注长期保存的，“转悠”两三年的也有，这样如果按照出厂日期算可能比较麻烦
个人觉得将入厂日期作为复验周期的开始未尝不可，实际就是将入厂检验作为第一次复验日期，如果合格则可以在复验周期内使用，到达复验周期后再进行复验...

zysx01234

没看完，说的都对

道路漫长黑暗

看完了杏林老师的文章，从企业角度说下混合投料的问题。
    混合投料的情况从实践角度是难以规避的，国内的环境，对于一个稍有规模的产品，单供应商策略都是不可取的，一是完全没有议价能力，二是容易受制于人（真的受制于人，参考各种垄断新闻吧，不能多说），三是供应中断的风险太大（环保检查、GMP改造、生产排期、飞检停产......），对于中标产品，不能按时供货什么代价?
    多供应商供货的，哪有那么正好全都是你的制剂批量整数倍，A企业的差1kg才够一批，B企业的同物料有充足的备货量，你坚持不用，A的物料可能就过期了，即便没过期，好好的物料不用等近效期在用可行吗？
    对于质量追溯、追量回顾问题，一直不太懂所谓的难以追溯是说啥，出现质量问题，能查清楚的项目混不混用都能查清楚，原因不明的项目不混用也查不清楚，总之，制剂企业既然承担主体责任，自然有自己的管理体系去评判风险。
    至于批间混用的问题就更是不可避免的了，API批量小制剂批量大的肯定要混用，有些API本身就是多批的混合粉（尤其无菌API），避免批间混用真的不现实。

xqliu

学习一下啦，谢谢提供分享。

leonluo226

道路漫长黑暗 发表于 2017-8-14 10:13
看完了杏林老师的文章，从企业角度说下混合投料的问题。
    混合投料的情况从实践角度是难以规避的，国内 ...

有道理，不能同意更多

湿地渔翁

回头看看仍然有启发啊

ouyangxin

很实在使用哦，，，

yingtiananna

我们也是把入厂检测时间作为复验期的起始时间

aspent

道路漫长黑暗 发表于 2017-8-14 10:13
看完了杏林老师的文章，从企业角度说下混合投料的问题。
    混合投料的情况从实践角度是难以规避的，国内 ...

严重同意此观点

jinshan007

恩，现实操作过程中，混合投料时普遍存在的

小金库

非常感谢分享

烦了

道路漫长黑暗 发表于 2017-8-14 10:13
看完了杏林老师的文章，从企业角度说下混合投料的问题。
    混合投料的情况从实践角度是难以规避的，国内 ...

实际生产中确实如此。我觉得如这位大神所说，不能因为混批有风险就不执行。只要在批记录中记录清洗，完整可以追溯检查就可以。