【转贴】热熔挤出那点事儿

毒手药王邓智先

热熔挤出机作为一种高端的面条机所采用的熔融挤压法其实自20世纪30年代就开始应用于塑料和橡胶工业中，用于制备塑料袋、软管、薄膜等，早已成为一种标准的成型工艺。这个世界总不乏有些了不起的跨界人士，20世纪70年代Speisen同学首次将熔融挤压法引入药物制剂领域，近些年来专利不断，陆续也有上市药物采取此工艺来进行生产。

在制剂领域，他的主要技能是将药物、聚合物和其他功能性辅料粉末在熔融状态下混匀，经旋转螺杆推动，通过一定的筛孔挤出，挤出物在室温中迅速固化，然后粉碎成颗粒、小丸，切割成片或压成膜剂。采用不同性质的辅料可制成速释或缓释制剂。

至少现在来看，用这种方法的优势有三：无有机溶剂加入和去除环节；生产工艺易放大；能符合GMP/FDA标准。

核心部位即为螺杆部分（如下图），别看个头不大，其实玄机着实不少！




2热熔挤出那点事儿NO.2：热熔挤出在药剂上的应用

       上一讲为开篇，简单的提出了热熔挤出的概念。作为塑料行业已经非常成熟的工艺环节，热熔挤出在其中所扮演的角色主要是共混改性，即母料与改性剂通过热熔挤出的方式制备形成高分子合金，以达到增韧、绝缘、抗氧或其他特性。


      之于药剂行业来说，与塑料行业类似，热熔挤出技术主要用于制备固体分散体：药物与载体通过热熔挤出的方式使两种介质在熔融状态下进行分散、细化或混合，制备固体分散体以达到速释、缓释、肠溶的效果。对于难溶性药物的分散和细化来说，目前的工艺及设备都或多或少的存在一些问题，所以热熔挤出技术的出现所伴随的都是药学工作者们无限的期待！

当然，愿景是美好的，道路是曲折的！一种新技术的成型所需要的不仅仅是应用技术的提高，设备性能的稳定，还有国家政策的支持，所有这一切都影响着….或夭折，或飞速发展，或曲折中前进，对于此也不必想太多，对于新事物，保持一个乐观的心态或许要更好一些。

言归正传，热熔挤出技术在药物制剂领域确实已经取得了非常多的成绩，成熟的上市品种给了我们经验：什么样的药物适合用热熔挤出技术？用什么辅料？用哪个品牌的设备？用什么工艺条件？核心技术指标是什么？圈内人都能知道大概，我们所能做的就是更多的，更早的发现和解决这其中的一些技术细节和隐藏起来的关键点，至少前期是这样！

热熔挤出这一工艺环节最核心的应当属于螺杆的结构及组合方式，以及分段温度的精确控制，如何根据药物的特性选用最合适的螺杆结构及组合方式，并在各段精确控制所需要的温度，使其达到最理想的混合、分散及细化效果，以制备最理想的固体分散体，看似简单，确绝对是核心！

3热熔挤出那点事儿NO.3：螺杆

       磨刀不误砍柴工，提到热熔挤出的核心硬件部分非螺杆莫属了！螺杆看似简单，实则奥妙无穷，在笔者看来螺杆类似于积木，由多个小的单元组成，每个单元都有不同的结构和功能，从排列组合的方式来看应该是A来打头，而远不是C。所以，选用哪几种单元？以什么样的方式来组合？这都是在实验过程中所必须考虑的问题。选用得好，他们能呈现出一个完美的拼图，不但能解决问题，而且能以最简单的方式来实现；选得不好则需要费时费劲，而且很有可能达不到预期效果。所以，本期主要介绍螺杆的几种单元类型，也就是我们常说的螺纹单元。常见的螺纹元件主要有：输送元件、反向输送元件、混合元件、捏合块以及捏合片、转换元件、深槽输送元件（SK）、用于侧喂料之元件、单头，双头及三头螺纹元件、特殊设计元件，如下图所示，可以先来个初步的印象：


       对于硬件部分的描述绝大多数时候都会比较枯燥，非机械专业者可以暂时跳过，有个印象即可，这里可以放一放，先了初步解一下螺杆的功能：



如上图所示，螺杆部分的主要功能分成几部分：加料、输送、熔融、排气、混炼、真空、挤出计量。进料段将物料喂入挤出机、熔融段将原料加热使其实现部分或全部熔融、排气段排除挥发物和水分、混合段使物料充分混合、真空段彻底排除挥发物和水分、计量段产生所需要的压力。

那么问题来了，当所需制备的固体分散体中所含的药物及辅料已确定好，药物及辅料的特性也基本清楚，根据这些已知条件如何挑选合适的螺纹单元？选用何种组合方式？这都是必须考虑的问题。所以，非常清晰的了解每个螺纹元件的功能是确保实验过程顺利进行所必须的具备的能力。

螺纹元件的结构和功能

一、 第一工作区：进料区

进料区主要包括加料段和固体输送段，此部分的功能主要是输送物料，同时可以将松散的粉状低松密度的物料压实，提高粒状物料在螺槽中的充满度，以促进物料在下游的充分、均匀、迅速的熔融。所以此部分螺纹元件一般选用大导程、正向螺纹输送元件。

进料区的螺纹元件看似非常简单，所以常常被忽略。很多样品在实验过程中会碰到两个问题：1. 同一样品，同样的工艺条件重现性差；2. 同一样品实验工艺稳定且成熟后，工艺无法正常放大。我们在实验过程中发现，进料区的细节问题很多时候有可能就是产生上述问题的原因。

下图为进料区一些可以选择的螺纹元件，感兴趣的伙伴们可以多瞅几眼：


二、 第二工作区：熔融区

物料在此区域进行熔融时，主要考虑参照的因素是物料的比热、熔点、熔体粘度以及物料在固体状态时粒子的大小。所以除了电热片加热外，如何将机械剪切能变成热能而使物料熔融得最快、最彻底也是一个非常值得重视的问题。当然，此部分除了熔融功能外，同时进行的还有药物与辅料的分配和分散性混合：



如上图所示，从硬件角度来说，这一部分称之为捏合块，捏合块的角度和方向和厚度都直接影响着分配和分散的效果。一般来说：错位角越大，分配混合效果越好，输送效果越小；片厚越大，分配混合效果越小，分散混合效果越大。所以，根据样品特点来选择合适的捏合块也是工艺过程中一个非常重要的环节。同样，捏合块的选择也比较多，如下图：


三、 第三工作区：排气区

在上游的工作区上为建立高压，通常会设置密封元件将熔体进行密封。而有时样品在前端处理前或者处理过程中会有气泡产生，这个是不能夹杂在样品中的。所以，在螺杆区会设置排气段，使其与大气或真空泵相通。为保证气泡充分、快速的排出，此部分应使物料在螺槽中充满度较低。可采用多头小导程螺纹元件。


四、 第四工作区：混料区

对于在剪切分散要求比较高的样品，此部分的功能就是非常重要的。同向双螺杆挤出过程中的熔融阶段是混合阶段的开始，为实现不同目的的混合性能，齿形盘元件的使用也是比较常见的，它的加入相当于在物料流道上设置障碍，影响螺槽的畅通程度，对轴向混合的影响大，轴向反混能力也非常强！



同样，可以有的选择也比较多：


五、 第五工作区：真空区

此部分的设计与排气区类似，其目的主要是对于没有排净的空气进行彻底排出。

六、 第六工作区：计量区

样品经过前面五个区域的处理后基本上完成了主要的挤出过程，而样品在经过前面五个区域的处理后往往致密度还不是很高，所以此区域的主要目的是输送和增压，建立一定的压力，使模口处物料有一定的致密度，同时进一步混合，最终达到顺利挤出造粒的目的。此部分多采用小导程螺纹，组合上逐渐减小，起到增压，提高混合物化程度和挤出稳定性。



到此为止，基本上列举了所有螺杆工作区域的螺纹元件的结构及功能特点。对于药用型的双螺杆挤出机在实际使用过程中暂时可能还不需要全部都用上。在笔者看来，每个硬件开发者都是耗费了大量的精力，也做了非常多的探索才摸索出了这些规律，而对于这些规律的熟练掌握也必然会为药物研发过程的顺利进行提高更多的方法和思路! 不是用不上，而是现在针对双螺杆技术所开发的物料还相对单一，复杂性也不是太大！

但是总会有一天会慢慢的用起来，我们都期待这一天的到来~~ 就如同高压均质机，从最早的食品行业引入到制剂行业之后，开始做脂肪乳，从营养型到药用型，进而到脂质体，到纳米粒，到微球，这一步步走来，虽碰到很多问题，但乐趣和成就感也很多！期待热熔挤出也有这么一天！

hyjia111

学习  学习         

13810165706

谢谢楼主，听说过，现在更明白了，3D打印制药是否已经替代此方法？

1518465754

应用于热熔挤出的分散体有哪些

海舟

没有图片啊