冻干制剂开发过程关键点

毒手药王邓智先

冻干制剂开发过程  

1.原液浓度：5%-30%

2.包装

2.1药液高度≤1.5cm（一般在瓶子的 1/3至1/2位置）

2.2单叉、三叉优于双叉

单叉：胶塞粘连相扣概率小，机械化加工更方便，不易倾倒。

2.3材质（溴化和氯化）

2.3.1溴化（含溴2%并含有1.3%左右的环氧大豆油作为稳定剂）：更稳定，寿命长，对药物影响小（特别对低分子量凝血酶抑制剂效果更好），洁净度更高，但高温灭菌易产生臭鸡蛋味气体。

2.3.2氯化（含氯1.1%-1.3%）：耐热性更好，高温灭菌时气味较小；与药液接触不易产生挂壁、乳光。

3.冻干关键参数

3.1共晶温度（Eutectic temperature, Te）

预冻达到的最高温度，一般预冻比共晶点温度低10-20℃

3.2塌陷温度（Collapse temperature, Tc）也称崩解温度FDM（freeze-dried microscope）

当温度达到某一临界值时，固体基质的刚性不足以维持蜂窝状结构，空穴的固形物基质壁将发生塌陷，原先蒸汽扩散的通道被封闭，此临界温度称为冻干物料的崩溃温度或塌陷温度。

3.3玻璃转化温度（Glass transition temperature, Tg’）

冻干过程的玻璃化温度指最大冻结浓缩液的玻璃化转变温度。在无定型结构材料中，原子、离子或分子的排列是无规则的。

冻干机体积硕大，动辄充栋盈屋。庞然如斯，总不免让人产生难以驾驭的错觉。
其实，从冻干机理来看，冻干机无非就是一种两台大冰箱加一个真空泵的结构。其中一个冰箱首先负责把药品冻成冰块，然后开动真空泵营造一种低真空的环境。在此减压环境下，物体的沸点、熔点等热常数都相应降低，因而，箱内的药品轻微受热后即能在低温条件下从固体升华为气体。这些气体随即流向另外一个大冰箱，被捕捉下来重新凝结成冰块。当药品的水分完全抽干以后，便完成了一个冻干过程。

冻干操作中最为关键的环节当数对制品共熔点（或共晶点）温度的把握。如果能够在制品温度上升到共熔点之前把大部分的水分抽去，那么成功也就为期不远了。所谓共熔点，就是溶液全部凝结的温度。
常用的共晶点测量仪器主要是基于相变过程中电阻率突变的原理来制作的。但不少品种对共熔点（或共晶点）温度的要求并不需要过于精确，一般来说，我们可以在预冻阶段通过视窗来观察制品性状的变化来获得。当制品开始结冰的时候，浸入制品中的电热偶所探测到的温度会突然回升，这是因为结冰过程的放热现象所造成的。这时候，我们录得的温度就大致接近于共熔点（或共晶点）温度。

在共熔点（或共晶点）之前抽去90%以上的水分的过程在专业术语上称为一次干燥期。判断一次干燥结束的时间也是比较重要的。过早或过晚判断，都会造成冻感、干品质的降低或能量和时间的消耗。
最直观的方法，是根据制品的形状来判断。一次干燥后期，大部分水分被抽去。就好象随着洪水退去，墙面的水线不断下降一样，我们可以观测到制品上面也有一条水线不断下降，直至消失。水线消失，也就意味着一次干燥即将结束了。第二种方法，可以根据箱内压力的变化趋势来加以判断，当大部分被抽去以后，箱内的压力将不断下降，直至呈现线形。第三种方法，可以根据制品温度的变化来判断。当大部分被抽去以后，我们会发现，制品的温度与搁板的温度会越来越接近。

为了缩短干燥时间，除了可在预冻阶段的晶形做文章以外，还可以在升华阶段适当地掺入气体，使真空值在一定范围内波动（一般不宜超过30Pa）。这种办法使热传递方式不再是靠热传导来主打，还增强了热对流的方式，加快了水分解析的速度，每每奏效。

4.预冻

温度低于Te 10-20℃，降温速率0.1-1℃/min，待样品完全冻结保持2-3h

预冻过程在很大程度上决定了干燥过程的快慢和冻干产品的质量。

通常介绍冻干理论的书籍都会提到，降温速率越大，溶液的过冷度和过饱和度愈大，临界结晶的粒度则愈小，成核速度越快，容易形成颗粒较多尺寸较小的细晶。因而冰晶升华后，物料内形成的孔隙尺寸较小，干燥速率低，但干后复水性好；相反，慢速冻结容易形成大颗粒的冰晶,冰晶升华后形成的水气逸出通道尺寸较大，有利于提高干燥速率，但干后复水性差。

冷冻干燥的预冻，是将溶液冷却到一定温度，在此温度下，水和固体被充分结晶或冰晶和固体被包围在一个非晶态浓缩固体，自由水固化，赋予产品干燥后与干燥前有相同的形态，防止抽空干燥时起泡、浓缩、收缩和溶质移动等不可逆变化发生。也就是把物料冷冻成固态，并形成一个适合干燥的结构(matrix)。预冻非常重要，可以影响后续的两个干燥阶段，最终影响制品的质量。当温度降低时，液态转变为固态，有两种不同状态，一种是粘度极大，流动性差，形成一种玻璃态的无定型结构（amorphous，见图2-2），另外一种是规则的晶体结构（crystalline，见图2-3）。

在预冻过程中，预冻的温度、速度和时间是重要的控制参数。

共晶温度（Eutectic temperature, Te）：几种物质组成的混合溶液，在冻结过程中，开始时某些组分结晶析出，使剩下的溶液浓度发生变化。当达到某一温度或温度区域时，其液态和所形成的固态中的组分完全相同，这时的溶液称为共晶溶液，这时的温度或温度区间称为该溶液的共晶点或共晶区，也称为完全固化温度，它是产品在冷却过程中从液态结束转向固态的最高温度。共晶温度为冻干过程中预冻应达到的最高温度，一般预冻过程应低于其共晶温度10-20℃。溶液在冻结过程中，需过冷到冰点以下，形成超冷温度，其内部产生晶核以后，自由水才开始以纯冰的形式结晶，同时放出结晶热，使其温度上升到冰点，随着晶体的生长，溶液浓度增加，当浓度到达共晶浓度，温度下降到共晶点以下时，溶液就全部冻结，形成晶体结构。见图2-4。

塌陷温度(Collapse temperature, Tc)：冻干时，干燥层温度上升到一定数值时，物料中的冰晶消失，原先为冰晶所占据的空间成为空穴，因此冻干层呈多孔蜂窝状海绵体结构（见图2-5）。此结构与温度有关。当蜂窝状结构体的固体基质温度较高时，其刚性降低。当温度达到某一临界值时，固体基质的刚性不足以维持蜂窝状结构，空穴的固形物基质壁将发生塌陷，原先蒸汽扩散的通道被封闭，此临界温度称为冻干物料的崩溃温度或塌陷温度。

玻璃化转变温度（Glass transition temperature, Tg’）：冻干过程的玻璃化温度指最大冻结浓缩液的玻璃化转变温度。在无定型结构材料中，原子、离子或分子的排列是无规则的。因为在冻结过程中随着冰晶的析出，剩余溶液的浓度逐渐增加，当达到一定浓度时，剩余的水分不再结晶，此时的溶液达到最大冻结浓缩状态，对应的温度称为最大冻结浓缩液的玻璃化转变温度。绝大部分制品是无定型结构，小部分制品是晶体结构，或者是混合结构（见图2-6）。除了与制品配方有关外，何种结构，还与预冻温度和速度有关。

在Tg’温度下预冻，形成无定型结构，在Tg’温度以上，在Te温度以下预冻，就形成了晶体结构[15]。晶体结构可以更快和更容易冻干，但稳定性稍差，溶解性稍差；无定型结构冻干比较难，但稳定性好，溶解性好。

一般情况，塌陷温度（Tc）比共晶点温度（Te）稍高，共晶点温度Te较玻璃化温度Tg’高。多数情况下，塌陷温度（Tc）要比玻璃化温度Tg’高20K左右[4]。冻干制品升华前，必须冻结到一定的温度，这个温度应设在制品的凝固温度以下10至20℃左右。该凝固温度，主要取决于样品冻干过程中需要固化的状态,是晶体结构还是无定型结构。晶体结构，对应的温度为Te；无定型结构，对应的温度是Tg’。

5.一次干燥

一般选Tc温度，假设Tc=-22℃，对应水的饱和蒸汽压0.85mbar，(0.85/3+0.85/2)/2=0.35mbar，对应产品安全温度为-31℃，则一次干燥温度为安全温度+15℃，持续时间一般10-20小时，一般1mm/H速度水线下降量。

终点判断：无冰存在；产品温度升高，达到板层温度；压力升测试显示很小的压力（BTM）-关闭冻干箱和冷凝器之间的阀门，若前箱还有水分，压力波动较大；若冻干机配备电容真空计和皮拉尼真空计，2者数值一致（皮拉尼真空计通过被气体分子夺取的热量来计算压力。升华干燥早期冻干箱主要气体是水分，因此皮拉尼真空计显示的压力远比电容式压力计高。当升华的水分大为减少，其压力数值明显下降趋向于电容式压力计数值，提示升华干燥到达终点，电容压力计不受气体成分影响，显示绝对压力）；

另一种设置比Tc低5℃，真空度为对应温度饱和蒸汽压的25%

6.主干燥

产品允许耐受的最大温度，真空度到极限真空；一次干燥过渡到主干燥持续1-2H，二次干燥持续3-10H。

终点判断：产品温度Tp趋于Ts板温，可在二次干燥0,2,4,6,8H进行压力升测试（每次测试时间＜30s）并取样化验水分。

7.冻干工艺放大及优化

                                    

实曲线-板层温度；虚曲线-产品温度；纵坐标-升华速率；

冻干工艺优化主要在在缩短升华干燥时间上，上图应该是升华速率、真空度、温度经典关系图，假设此产品的Tc为-17.5℃，A点是你一次干燥设定的初始温度和真空度，在保证产品质量合格的前提下，显然D点的升华速率最快（降低真空度、提高板温）＞C点。提升升华速率的方式有很多种，找到一个质量与效益的平衡点最为关键。

8.放大注意事项

冻干程序转移核心：调整真空度和板温使制品温度与时间曲线尽量保持相近

8.1辐射影响：品温探头一般置于板层边缘（板层边缘受冻干箱内壁和观察窗辐射热较多，比隔板中心制品降温慢，升温快）-可在小冻干机隔板四周放置一圈空瓶，及在门内壁贴一层铝箔减弱边缘效应，。

8.2某些制品在溶液状态易于降解，需要将灌装的制品放在预冷的搁板上。预冷的搁板结霜会严重妨碍后续装载。装载时间越长，制品进箱时间不同而造成瓶间温度差异越大。需要速冻的制品(>2℃/min)宜选用液氮冻干机。

8.3冻干程序放大转移要注意Tn（成核温度）的差别：成核需要溶液接触面和内部微粒作凝结核触发。实验室环境尘埃多，制品的Tn通常为-5℃~-15℃。药物生产是在洁净环境中进行。容器经过严格清洗，液体经过除菌过滤，溶液中微粒大幅度减少。故实际生产中制品的Tn往往更低。这是实验室和无菌生产的重要差别。Tn主要取决于药液组分的性质、瓶子规格和操作环境，与溶液浓度无关。

8.4大设备和小设备测量真空度及温度区别：

测量真空度方法

皮拉尼真空计（不能耐受湿热灭菌）-小试设备常用，结果偏高

电容式真空计（可耐受湿热灭菌）-车间使用，结果准确

如果有条件最好使用双真空计测量判断一次终点，便于冻干放大参数微调

测量温度

T型热电偶探头-小试设备，体积小响应灵敏

PT100探头-车间使用，耐受蒸汽灭菌，探头上部暴露在液面之上，增加测量误差

cnosema

这句话有问题吧
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一般选Tc温度，假设Tc=-22℃，对应水的饱和蒸汽压0.85mbar，(0.85/3+0.85/2)/2=0.35mbar，对应产品安全温度为-31℃，则一次干燥温度为安全温度+15℃，持续时间一般10-20小时，一般1mm/H速度水线下降量。
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安全温度+15C，全塌了哈

ytusz

老调重弹了，这些内容真是被玩烂了，不过没看到过的还是要好好学习学习的

xqliu

学习一下啦，谢谢提供分享。

syhorchid

谢谢分享

1445114

认真学习

怡馨伊伊淘宝店

学习了。谢谢分享！

scuklh

学习了。谢谢分享！

wangshi3001

学习学习，谢谢谢谢

暖手宝

学习学习，感谢