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工作已有7年，最常听到别人说的一句话就是，美国是怎样怎样做的，欧盟是怎样怎样做的，我打心底不喜欢这种人，因为他们光是说，并没有拿出正真的实例，就拿工艺验证来说，美国的验证指南写得如何如何好，现在我就来讲讲FDA的工艺验证指南到底讲了些啥，你们听了以后再也不要自卑了，我们国家采用的工艺验证可能要求更高，也不要再说出那种崇洋媚外的话来了，我们国家局的高研院是请了很多外援的。 FDA最新版的工艺验证指南名为《process validation：general principles and practices》，2011年01月 签发，主要有七个部分，分别为简介、背景、监管需求、建议、同步验证、文件化、分析方法。 跟其他的指南一样FDA的这个指南在正文的最前面，也有个申明，表明药监部门是明主的他们提供的指南只作为参考，不是法律强制性的，假如研究人员自己有更好的方法可以自行使用，他们的药监部门很愿意切磋。 第一部分简介：他们这个指南适用范围为人用药、疫苗、生物药、制剂等，不适用的有膳食补充剂、人体组织移植品、医疗器械等，他们的指南遵循ICHQ8、Q9、Q10里面的那些基本原则，特别提到了产品生命周期和质量风险管理。该指南不讨论自动化控制系统的验证。另外又强调了一遍他们是民主的，指南是非强制的。 第二部分背景：提到了1987 版的《guideline on general principles of process validation》、《pharmaceutical cGMPs for the 21ST century》、以及21 CFR 211.100、211.110，无非是讲了现在的验证要求是越来越高了，验证指南的水平也越来越高了。该部分的核心观点是说明了工艺验证的最终目的就是为了确保产品的质量，质量为最高导向；说出了质量是源于设计、质量不是检测出来的、为了确保质量要控制好每一步。该部分还说了FDA推荐的工艺验证方法，他们建议把工艺验证分为三个阶段，第一阶段为工艺设计-该阶段主要是获取尽可能多的工艺知识、第二阶段为工艺确认-该阶段主要确认工艺是否能够重复、第三阶段为持续工艺确认-该阶段是为了搞清工艺验证是不是在验证控制状态。讲到了工艺验证的关键是找出变量以及变量对产品质量的影响最后想办法控制住这些变量，这就是一个可信度较高的工艺了；另外要收集小试、中试、商业模拟的数据为工艺验证提供基础。第三阶段还助于产品的后期优化。 第三部分监管需求：说明工艺验证是法律的需求，在21.u.s.c 351（a）(2)(B)中有明确规定，CGMP里面也要求要设计一个工艺，按这个工艺生产能够生产出符合质量属性要求的产品。该部分还讲了工艺验证对取样、设备、周期性回顾等的要求。总之工艺必须确保中间产品和最终产品符合预先设定的标准的要求，并且工艺稳定可靠。 第四部分建议：该部分是本指南里面最重要的一部分。A部分讲了工艺验证的一般性考虑，首先要建立一个专业的团队，这个团队最好包括各相关领域的专家，高管加入团队能够为验证活动获取更多的资源便于工作开展；所有的研究都应该遵循最基本的科学原则，对工艺的控制程度，要经过风险评估，风险小的地方控制力度要相应的小，风险大的地方要大。B部分 讲了工艺设计阶段应该怎样做，该阶段的主要目的有两个，一是获取工艺知识和理解工艺，二是建立控制策略。该阶段应该利用DOE搞清楚物料、设备、工艺参数是怎样影响质量属性的，不推荐一直检测直至成功的方法。小试和中试能够为商业生产提供预示，计算机虚拟建模可以避免一些问题。设计过程应该文件化。控制策略主要有物料分析、设备监控高端一点的还有PAT技术，PAT技术越来越受青睐。C部分 讲了工艺确认阶段该怎么做，分为四个要点。一、设施设备的设计与确认，在工艺确认前先要进行这一部分的工作，首先要选择适用的设施设备，然后要确认设施设备是按设计标准进行安装的，再确认设备的操作参数应该包含工艺要求的范围，还应该有一定的耐受空间，设备的确认工作应该有计划的进行，这个计划的项目应该包括，测试、可接受标准、确认时间、确认工作文件化。二、工艺确认：充分运用从小试、中试收集来的数据，对工艺进行确认，取样应该比日常生产尽可能的多，各种回收也应该在该阶段进行确认，非常推荐在该阶段使用PAT。三、工艺验证方案：该部分提出工艺验证方案不可少的内容有：操作参数、极限范围、工艺用物料；数据何时收集、如何评价；检测与可接受标准；取样计划：取样点、取样数量、取样频率、取样的统计学可信度；如何使用统计学方法分析数据；偏差处理；设备确认、人员培训、物料确认；分析方法的情况；相关部门和质管部的审批。四、工艺验证报告应包含内容：数据的汇集及分析；评估在方案中未明确的额外数据；偏差处理；纠正措施；最终结论；相关部门和质管部的审批。PS：其实该也没有什么很实用的价值，工艺验证方案和工艺验证报告应包含的内容对于新手应该还有一定价值，对于工艺确认阶段，本人认为，分清楚哪些工艺参数是关键的，哪些工艺是非关键的还更重要一些，一股脑的将所有参数记录，根本找不到因果关系，对于后期做工艺持续确认输入与输出的选择会有很大的影响，如果这个阶段还没搞清楚，下一阶段的持续确认也是在抓瞎。D部分 持续性工艺确认：该部分重点说了，持续性工艺确认是为了确保工艺维持在验证状态。该阶段主要收集工艺趋势、中间产品、产品质量信息运用统计学工具对工艺是否在验证状态进行评价。该部分强调了要雇佣统计学专业的人员进行数据分析，或者数据分析人员经过统计学培训能很好运用统计学，不懂统计学可以参考 ASTM E2281-03、ASTM E2500-07、ASTM E2709-09（伤脑筋，简直如鸡肋呀，典型的师傅带进门），另外在确认期间发现的变化趋势可以为工艺优化提供数据基础；持续确认周期内设施设备应该也是在确认状态内，要及时做好再验证和校验工作。 第五部分同步验证：该部分内容跟CFDA发布的要求没什么两样，无非就是特殊情况下特殊验证，对于这种特殊的东西99.9%的人不会遇见，我就不讲它了。 第六部分文件化：许多人对工艺验证的定义就是用一定文件证明某活动的稳健性，可见文件在验证中的重要性，该内容对于全球做验证的都通用，没有文件化的东西怎么去证明呢？ 第七部分分析方法：这部分也没什么内容，无非就是再讲，要进行验证首先检测方法必须是正确的，如果检测方法都不对，怎么能用来验证呢？不过这里提出了一点工艺设计阶段的分析方法可使用没经过验证的分析方法，因为它跟工艺设计一样还是在研究阶段。PS：其实工艺设计阶段还是不属于工艺验证的内容，它只是工艺知识的提供者，从设计到商业规模的验证还是有一定区别的。 看完有没有感觉，这个指南也就这样呢？不过该指南的条理性真的很强，我们在做验证工作时还是可以多多参考它里面的思想，毕竟大时代到了，美国它是ICH的掌勺者，哈哈哈。
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发表于 2018-3-21 22:52:32
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