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发表于 2019-8-20 15:16:21
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注射用冷冻干燥无菌粉末用溴化丁基橡胶塞标准
注射用冷冻干燥无菌粉末用溴化丁基橡胶塞
本标准适用于直接与注射用冷冻干燥无菌粉末接触的溴化丁基橡胶塞的检验。
【外观】 取本品数个，照附表检查法检查，应符合规定。
【鉴别】* （1）取本品适量剪成小颗粒，称取2.0g，置于30ml坩埚中，加碳酸氢钠2.0g均匀覆盖试样，置电炉上，缓缓加热至炭化，放冷，置高温炉300℃加热至完全灰化，取出，放冷，加水10ml使溶解，过滤，取滤液1.5ml，置于试管中，加硝酸酸化，加入硝酸银试液1滴，应产生淡黄色沉淀。
（2） 除另有规定外，照包装材料红外分光光谱测定法（YBB00262004）第四法测定，应与对照图谱基本一致。
【穿刺落屑】取本品10个，照注射剂用胶塞、垫片穿刺落屑测定法（YBB00332004）第二法对照法测定，落屑数应不得过5粒。
【穿刺力】取本品10个，照注射剂用胶塞、垫片穿刺力测定法（YBB00322004）第二法测定，穿刺瓶塞所需的力均不得过10N。
【胶塞与容器密合性】取本品10个，置烧杯中，加水5分钟，取出，在70℃干燥1小时，备用。另取10个与之配套的注射液瓶，加水至标示容量，用上述胶塞、垫片塞紧或封紧，再加上与之配套的铝盖或铝塑盖，压盖。放入高压灭菌器中，121℃±2℃，保持30分钟，冷却至室温，放置24小时，将上述样品倒置，放入含有10%亚甲兰溶液的容器中，置于带抽气着装置的容器中，抽真空度为25kPa,维持30分钟，真空装置恢复至常压，再放置30分钟，取出，用水冲洗瓶外壁，观察，亚甲兰溶液不得渗入瓶内。
【自密封性】取胶塞与容器密合性项下样品，采用符合注射剂用胶塞、垫片穿刺力测定法（YBB00322004）第二法中注射针，向胶塞不同穿刺部位垂直刺穿胶塞，每个胶塞穿刺3次，每穿刺10次后更换注射针。将上述样品倒置，放入含有10%亚甲兰溶液的容器中，置于带抽气着装置的容器中，抽真空度为25kPa,维持30分钟，真空装置恢复至常压，再放置30分钟，取出，用水冲洗瓶外壁，观察，亚甲兰溶液不得渗入瓶内。
【水分】取经105℃干燥2小时后的胶塞约2.0g，将其剪碎，精密称定，置已于105℃恒重的称量瓶中，经105℃干燥2小时后再次精密称定，减失重量不得过0.3%。
【抗冷冻性能】*胶塞预处理：取胶塞50只于不锈钢盘中，于-40℃的低温箱中保持4小时，恢复至常温，备用：
外观 目测预处理胶塞表面应无裂纹。
穿刺落屑 取上述预处理胶塞10个，照注射剂用胶塞、垫片穿刺落屑测定法（YBB00332004）第二法对照法测定，落屑数应不得过5粒。
穿刺力 取上述预处理胶塞10个，照注射剂用胶塞、垫片穿刺力测定法（YBB00322004）第二法测定，穿刺瓶塞所需的力均不得过10N。
胶塞与容器密合性 取上述预处理胶塞10个，置烧杯中，加水5分钟，取出，在70℃干燥1小时，备用。另取10个与之配套的注射液瓶，加水至标示容量，用上述胶塞、垫片塞紧或封紧，再加上与之配套的铝盖或铝塑盖，压盖。放入高压灭菌器中，121℃±2℃，保持30分钟，冷却至室温，放置24小时，将上述样品倒置，放入含有10%亚甲兰溶液的容器中，置于带抽气着装置的容器中，抽真空度为25kPa,维持30分钟，真空装置恢复至常压，再放置30分钟，取出，用水冲洗瓶外壁，观察，亚甲兰溶液不得渗入瓶内。
自密封性 取胶塞与容器密合性项下样品，采用符合注射剂用胶塞、垫片穿刺力测定法（YBB00322004）第二法中注射针，向胶塞不同穿刺部位垂直刺穿胶塞，每个胶塞穿刺3次，每穿刺10次后更换注射针。将上述样品倒置，放入含有10%亚甲兰溶液的容器中，置于带抽气着装置的容器中，抽真空度为25kPa,维持30分钟，真空装置恢复至常压，再放置30分钟，取出，用水冲洗瓶外壁，观察，亚甲兰溶液不得渗入瓶内。
【灰分】除另有规定外，取本品1.0g，置已炽灼至恒重的坩锅中，精密称定，缓缓炽灼至完全炭化，再在800℃炽灼至完全灰化，移至干燥器内，放冷至室温，精密称定后，再在800℃炽灼至恒重，遗留残渣不得过50%。
【易挥发性硫化物】*取本品，照挥发性硫化物测定法（YBB00302004）测定，应符合规定。
【不溶性微粒】取相当于表面积100cm2的本品若干个，照包装材料不溶性微粒测定法（YBB00272004）药用胶塞项下测定，每1ml中含10μm以上的微粒不得过60粒，且每1ml中含25μm以上的微粒不得过6粒。
【化学性能】供试品溶液的制备：取相当于表面积200㎝2的本品若干个，放在烧杯中，加入400ml水浸没，煮沸5min，放冷，用水冲洗，每次用400ml，共冲洗5次。移置于锥形瓶中，加水400ml，置高压灭菌器中，在30分钟内升温至121℃±2℃，保持30分钟，于20～30分钟内冷却至室温，移出，即得供试品溶液；并同时制备空白对照液。备用，进行下列试验：
澄清度与颜色 取供试品液10ml，应澄清无色；如显浑浊，与2号浊度标准液（中华人民共和国药典2005年版二附录Ⅸ B）比较，不得更浓；如显色，与黄绿色5号标准比色液（中华人民共和国药典2005年版二附录Ⅸ A）比较，不得更深。
pH变化值 取供试品液及空白对照液各20ml，分别加入氯化钾液（1→1000）1ml,照PH值测定法（中华人民共和国药典2005年二部附录Ⅵ H）测定，两者之差不得大于1.0。
紫外吸收度 取供试品液，用孔径0.45μm的滤膜过滤，以空白对照液为对照，照分光光度法（中华人民共和国药典2005年版二部附录Ⅳ A）测定，在波长220～360nm范围内进行扫描测定，在波长220～360nm范围内的最大吸收度值，不得过0.2。
不挥发物 精密量取供试品液及空白对照液各100ml，分别置于已恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，在105℃干燥至恒重，两者之差不得过4.0mg。
易氧化物 精密量取供试品液20ml，精密加入0.002mol/L高锰酸钾液20ml与稀硫酸2ml,煮沸3分钟，迅速冷却，加0.1g碘化钾，用硫代硫酸钠滴定液（0.01mol/L）滴定浅棕色，再加入5滴淀粉指示液后滴定至无色。另取空白对照液同法操作，二者消耗滴定液之差不得过7.0ml。
重金属 精密量取实验液10ml，加酸盐缓冲液（PH3.5）2ml，照重金属检查法（中华人民共和国药典2005年版二部附录Ⅷ H第一法）测定，含重金属不得过百万分之一。
铵离子 精密量取实验液10ml，加碱性碘化汞钾试液2ml，放置15分钟；如显色，与氯化铵溶液（取氯化铵31.5mg加无氯水适量使溶解并稀释至1000.0ml）2.0ml，加空白提取液8ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较，不得更深（0.0002%）。
锌离子 取供试品液，用孔径0.45μm的滤膜过滤，精密量取滤液10ml，加2mol/L盐酸1ml和亚铁氰化钾试液（称取4.2g亚铁氰化钾三水化合物，用水溶解并稀释至100mL,摇匀，即得）3滴混合，不得显色；如显色，与标准锌溶液（临用前，称取44.0mg，硫酸锌七水化合物，用新煮沸并冷却的水溶解并稀释至1000.0ml）3.0ml，加空白对照液8ml与2mol/L盐酸1ml和亚铁氰化钾试液3滴对照液比较，不得更深。
电导率 在供试品液制备5小时内进行下述试验，用电导率仪测定，用水冲洗测定电极（光亮铂电极或铂黑电极）数次，取空白对照液冲洗电极至少2次，测定空白对照液的电导率不得过3.0μs/cm(20℃±1℃)。再供试品液冲洗电洗电极至少2次，测定供试品液的电导率，应不得过40.0μs/cm。如果测定不在20±1℃进行，则应对温度进行校正。
【生物试验】热原* 按不规则形状比例加入浸提液，采用115±2℃，保持30分钟，照热原检查法（YBB00022003）检查，应符合规定。
溶血** 照溶血检查法（YBB00032003）检查，应符合规定。
急性全身毒性试验**按不规则形状比例加入浸提液，采用115±2℃，保持30分钟，照急性全身毒性检查法（YBB00042003）检查，应符合规定。
附件：检验规则
1、产品检验分为全项检验和部分项目检验。
2、有下列情况之一时，应按标准的要求，进行全项检验。
（1） 产品注册
（2） 产品出现重大质量事故后，重新生产
3、 有下列情况之一时，应按标准的要求，进行除“**”外项目检验。
（1） 监督抽验
（2） 产品停产后，重新恢复生产
4、 产品批准注册后，药包材生产、使用企业在原料产地、添加剂、生产工艺等没有变更的情形下，可按标准的要求，进行除“*”、“**”外项目检验。
5、免洗瓶塞应做全项检验。
6、外观按计数抽样检验程序 第1部分：按接受质量限（AQL）检索的逐批抽样计划（GB/T2828.1-2003）规定进行。检验项目、检验水平及接受质量限应符合下表的规定。
附表 外观检验项目、检验水平及接受质量限
注射用冷冻干燥无菌粉末用溴化丁基橡胶塞质量标准修订说明
一、 概况
为了有效地加强对药包材质量的控制，便于生产企业的使用。注射用冷冻干燥无菌粉末用溴化丁基橡胶塞质量标准中项目及指标的修订是在参考注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞（YBB00052005）标准、ISO8362-5：1995冷冻干燥注射瓶塞及2004年注册原标准基础上，按中国药典编写格式进行起草的。
二、 关于标准项目设立及要求的说明
1、 名称 根据用途与主要使用的原材料命名，本标准的名称拟定为注射用冷冻干燥无菌粉末用
溴化丁基橡胶塞。
2、 外观 根据产品的质量要求，结合实样描述，应能充分体现产品的质量。
3、 鉴别 为了有效的控制产品质量，加强对配方的监控，设置鉴别试验很有必要，选择具有专
属性强、重现性好、灵敏度高、操作简便、快速等特点的红外光谱方法。红外光谱为分子光谱，既能区分官能团的差异，也能根据指纹区的不同提高鉴别的专属性，是一种常用的鉴别方法。
4、 使用适应性试验
（1） 穿刺力 进行本试验的目的是模拟护士使用过程中，防止因阻力太大不易穿刺或有
可能导致注射针断裂，导致意外事件的发生。试验方法采用了注射剂用胶塞、垫
片穿刺力测定法（YBB00322004）第二法，指标参照注射用无菌粉末用卤化丁基
橡胶塞（YBB00052005）。
（2） 穿刺落屑 进行本试验的目的是控制护士在使用过程中，由于穿刺器穿刺胶塞产生
的落屑对病人带来的危害，试验方法采用了注射剂用胶塞、垫片穿刺落屑测定法
（YBB00332004）第二法中直接法测定，指标参照注射用无菌粉末用卤化丁基橡
胶塞（YBB00052005）。
（3） 胶塞与容器密合性 目的是为了防止在注入注射用水后倒立玻璃瓶与胶塞接触部位
漏液，检测方法及标准参照注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞（YBB00052005）。
（4）自密封性 目的是为了防止在注入注射用水后倒立针孔部位漏液，检测方法及标准参照注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞（YBB00052005）。
5、 水分 橡胶材料的残余水分可能会使贮存中的冷冻干燥制剂变质。此项目主要检测橡胶内
部的结晶水，表面水分可以通过烘干的方法进行干燥，但内部结晶水较难脱去，所以有必要测定其结晶水。
6、 抗冷冻性能 以防胶塞在使用过程中受低温影响，胶塞变脆，有裂纹产生。另外经过冷冻后
的胶塞应重新检查其使用适应性。
7、灰分 目的是控制橡胶中的添加剂，尤其是高岭土的量，检测方法和标准参照注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞（YBB00052005）。
8、易挥发性硫化物 目的是控制橡胶硫化工艺的噻唑类物质，方法与指标参照挥发性硫化物测定法（YBB00302004）。
9、 不溶性微粒 根据中华人民共和国药典（2005版）对药品设立了不溶性微粒检查项。为了防
止包装材料污染药液，监控包材生产过程污染程度和材料本身微粒的脱落，设置了本项目。 |
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