原料药工艺放大需要注意的几大问题有哪些

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药物活性成分——原料药，其质量在很大程度上影响着药品的安全和有效性。为了保证药品的生产质量,保证人民安全用药，需要关注原料药生产车间的GMP现场管理。GMP生产车间，对于有效落实生产质量管理工作，生产高质量的药品意义重大。而当原料药的生产准备从实验室规模放大到工业规模时，需要注意原料药工艺放大时可能存在的问题。

（1）原料中间体的可用性评价

在进行放大反应之前，应检查原料中间体的成分，以确定能否得到预计的收益和提供预计的产率和质量的产物。原料与中间体的可用性评价应注意两结合：分析测试与实验验证相结合；原料的评价与中间体的评价相结合。

（2）原料药生产工艺路线的复审

工业化是原料药开发工艺的最终目标，在路线选择时首要考虑是否可以工业化批量生产。一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本选定。在中试放大阶段，只是确定具体工艺操作和条件以适应工业化生产。但是当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。

（3）工艺放大路线应当尽量避免复杂

在工艺发展和放大中要尽可能简单，越简单产生工艺错误的机会越少。在实际操作中，越复杂的工艺越不易为操作人员掌握，也很难通过操作规程详细的描述。简化不仅是从安全考虑，同时可以减少生产周期，减少废物等。避免使用非常特殊的设备的反应，或者非常危险需要安全设施的反应，如硝化、氢化等。

工艺的简化来源于反应路线的简化，往往反应步数最少的路线就是较好的路线。在工艺研发阶段需要考虑是否可以避免中间体的分离，合并反应，减少溶剂使用的种类和数量。

美迪西是一家CRO公司，致力于为客户提供快捷高效的服务。其特有的“定制化”制药工艺研发模式也充分体现了这一理念，能够让客户尽早得到API以便展开临床研究。美迪西工艺研发部门在对工艺优化，开发新型、安全和环境友好的工艺路线有着丰富的经验，致力于帮助客户开发稳定低成本且适合大规模生产的工艺。

（4）设备的可用性及材质与型式的选择

建立GMP生产车间，在药品生产过程中通过实施有效的GMP改造技术，对实际的核心内容进行车间硬化改进，由医药设计部门对实际的生产水平进行明确，确定实际满足的GMP生产实施标准要求。2010版的GMP大幅提高了对原料药特别是无菌原料药生产的控制要求，对生产设备的要求也有很大的提高。

在原料药工艺放大时需要考虑设备的可用性，对于设备的可用性评价应注意一下六点：混合状态是否满足工艺要求；反应设备的最小投料溶剂是多少；加热介质是否有温度指示且可控制在工艺要求的范围内；滴液点的温度是否可控制（滴液是否达到足够的低温，滴液是否足够稀释，滴液位置是否处于搅拌最大处，滴液的分布是否满足工艺要求等）；反应设备是否做到了工艺要求的清洗和干燥程度；反应设备是否达到了工艺要求的密封程度。

开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，并考察是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。

（5）搅拌器型式与搅拌速度的考查

药物合成反应中的反应大多是非均相反应，其反应热效应较大。在实验室中由于物料体积较小，搅拌效率好，传热、传质的问题表现不明显，但是在中试放大时，由于搅拌效率的影响，传热，传质的问题就突出地暴露出来。因此，中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式，考察搅拌速度对反应规律的影响，特别是在固－液非均相反应时，要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。

（6）反应条件的进一步研究

实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求。应该就其中的主要的影响因素，如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律，以得到更合适的反应条件。

（7）工艺流程与操作方法的确定

在中试放大阶段由于处理物料增加，因而又必需考虑使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，特别要注意缩短工序、简化操作。避免投入所有原料后加热和在没有搅拌的情况下加热，且不要将固体投入正在回流或热的反应混合物。这是在小试常见的操作，但在生产中难于实现。

对于初次接触工艺放大的人，可能最大的意外就是所有的操作都需要很长时间。重要的是在放大前进行所有涉及原料、中间体和产品的稳定性评估。避免反应后必须马上淬灭和分离的反应。

（8）原辅材料和中间体的质量控制

包括：（1）原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定；（2）原辅材料、中间体质量标准的制定。此外要避免忽视溶剂使用问题，小试中可能会用到具有良好溶解性、易于蒸馏回收的溶剂。但其中一些是在生产中需要避免的。这包括所有的一类溶剂，闪点低于-18℃的溶剂。

（9）不要忽视潜在的降解反应

不要在已知反应物降解温度50℃内进行反应，以免反应失控。除了对放热反应的量热评估，可以自加速的降解反应也需要考察。这需要附加的实验，比如绝热反应量热（ARC）,如果分析认为反应可能产生潜在的不稳定易降解产物，应进行相应的量热实验。

有些降解反应可能进行的很慢，通过常规的测试无法辨识。即使低于引发温度，反应放热依然会以很小的速度增加，等到发现温度明显上升时，分解反应已经发生。

原料药的制备可以为药物研发过程中的药理毒理研究、制剂和临床研究提供合格的原料药，为药物的质量研究提供详细信息，因此提供符合工业化生产的原料药制备工艺事关重大。而建立原料药GMP生产车间，全面提高原料药生产车间现场GMP的管理水平，为生产出高质量的药品提供了保障。

一世英名

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