FDA被举报淡化默沙东疫苗工厂的严重危险信号

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文：科志康

一名FDA前消费者安全官员实名举报，FDA对一系列制药工厂的违规行为从轻处理，其中就包括默沙东在北卡罗来纳州的一家疫苗工厂，指证该厂工作人员销毁了不卫生操作证据。

默沙东声明，工厂已为员工提供全面培训，并进行了广泛的内部审计，以确保持续符合所有要求，默沙东所有的生产设施都保持着严格的、有据可查的安全和质量协议，可满足美国和国际标准的良好生产规范（cGMPs）。但默沙东未直接回应举报者的指控。

美国特别顾问办公厅OSC*的特别顾问Henry J. Kerner就此事给总统致函，就举报信、FDA回复的调查报告并结合有关法规做了分析和建议，全文如下

https://osc.gov/Documents/Public%20Files/FY21/DI-19-0931/DI-19-0931%20Letter%20to%20the%20President_Redacted.pdf

*美国特别顾问办公厅（OSC）是一个独立的联邦调查和检察机构。OSC的主要任务是通过保护联邦雇员和申请人免受禁止的人事行为，特别是对举报的报复，来保护联邦就业中的绩效体系。OSC还为举报人提供一个安全的渠道，披露违法行为、严重管理不善、严重浪费资金、滥用职权以及对公众健康和安全的重大危险。

按照法规规定，生物制剂团队负责检查生产疫苗和血液制品的设施，以确保它们遵循良好生产规范（GMP）。在检查设施后，检查员根据检查情况建议三种不同的结果分类，在检查报告中说明：

• NAI（无需整改）表明该设施符合GMP；

• VAI（自愿整改）表明工厂应对生产过程进行非紧急纠正；

• OAI（强制整改）表明FDA可能会限制工厂的生产，并要求立即采取纠正措施以实现合规性。如果工厂仍存在缺陷，FDA可以发出警告信，或者，在不太严重的情况下，可以发出一份称为无标题信（Untitled Letter）的文件，在采取强制措施之前为工厂提供解决问题的机会。

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举报人对药品生产设施合规检查中的不当行为提出了几项指控。特别是，生物制剂团队的管理官员未按照FDA监管程序手册的要求，在未提交重新分类备忘录的情况下，不当降低了几份检查报告结论等级，并且FDA没有遵循适当程序来规范对告密者提供信息的调查。

例如，2017年对National Genetics Institute检查报告结论被指定为OAI，后被重新分类为VAI，但没有重新分类备忘录。类似的，2018年对Baxalta US, Inc.检查报告结论被指定为OAI，并附一封Untitled Letter，用于通知该公司可能的违规行为，后降级为VAI，无重新分类备忘录。2018年对CSL Behrin GmBH检查结论报告为OAI，后降级为VAI，无重新分类备忘录。

尤其是2018年对默沙东一家疫苗工厂的检查，举报者认为，该公司故意销毁可能存在违规行为的证据，并声称这一点得到了告密者的证实。这些可能的违规行为包括一个收集被尿液和粪便弄脏的员工制服的生物危害箱。告密者表示，员工不去厕所而是弄脏制服，因为上厕所需要他们脱掉制服离开生产区。类似的，员工也被指控不更换工作服就在洁净室和不受控房间之间移动。他还声称，FDA收到上述信息后没有按照流程回应。

针对举报，FDA递交了调查报告，否认这些举报事实。报告说，在举报案件发生期间，FDA的监管程序手册和任何其他政策都未要求FDA管理层在降低检查结论等级时发布重新分类备忘录。值得注意的是，FDA监管事务办公室采用行动计划的形式引导检查关键审查区域并收集证据，最终认为举报人的指控无法得到证实。

针对FDA调查报告，举报人强烈反对，声称FDA只关注程序性问题，并未能履行其保护公众健康的使命。举报人指出，虽然可能不需要重新分类备忘录，但检查结果的重新分类是在相当长时间之后进行的。对于National Genetics Institute、Baxalta和CSL Behrin GmBH的检查案件，举报人发现这些设施存在重大问题，在降低检查结论等级时，FDA忽视了重大潜在安全问题及其公共卫生授权。

举报人对FDA有关默沙东的调查结果提出了重大质疑。他解释说，尽管多次正式要求提供额外的检查资源，但他接到指示却是要求在不到一周的时间内独自检查85万平方英尺的设施。他提供的资料表明，对类似设施的检查通常涉及4名检查员和21个工作日。虽然告密者于2018年9月通过邮件与FDA联系，但到10月底启动检查前，他没有收到邮件也不知道告密者的存在。他解释说，一旦他被告知告密者的存在和主张，就增加了检查的复杂性，而FDA管理层没有提供额外的资源或时间来完成检查。FDA调查报告认为举报者无法证实告密者信息的真实性，而举报者认为证实了告密者的信息，并且公司记录中缺失规定要求的环境监测文件。他总结了自己的立场，强调FDA不愿要求公司对重大安全问题负责，这可能会极大地损害公众健康。

对于举报和FDA调查报告，特别顾问Henry J. Kerner表示对此事的许多方面感到不安。他同意举报人的说法，即FDA狭隘地侧重于程序问题，而忽视了一个事实，描述严重问题的检查报告结论被以一种可能损害合规性和安全努力的方式降级，尽管降级在FDA管理层的权限范围内，但对其适用性的疑问仍然存在。Henry J. Kerner最关心的是2018年对默沙东工厂的检查。FDA没有提供足够的资源来适当地进行检查，在检查启动前已经获知告密者的情况下却没有及时调整检查计划和执行力度，也没有将告密者的信件及时交给现场检查员。

HenryJ. Kerner已经审阅原始的举报信件、FDA调查报告和举报人的意见。根据这次审查，Henry J. Kerner认为，调查报告符合所有法定要求，但调查结果似乎不合理，敦促FDA密切审查此类合规事项。

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关于上述邮件中提到的FDA合规官员下调检查结论等级（从OAI到VAI），笔者在此做一个相关流程的补充说明，便于读者理解。针对已上市的处方药、非处方药、上市药品中使用的在制品和原料药生产设施的现场检查称为例行检查，也称为GMP检查，目的是为了确定相关生产设施的质量问题和不良趋势，以便FDA制定缓解这些问题的策略，检查全流程如下:

从上图可以看出，FDA要求GMP检查结果和检查报告需在检查后90天内（3个月）完成，举报信中提到的检查报告分类最终从OAI降为VAI，从FDA监管规程上来说是允许的。事实上，FDA对给出OAI（强制整改）结果非常审慎，有一个较长的报告时间，其间接受检查的企业可以和FDA有关部门进行充分沟通讨论，确认问题和改进措施，所有OAI结论都需要通知OC（合规办公室），OC会在40天内确认OAI结果或下调分类。检查员的专业背景和能力、检查经验和水平，以及对cGMP的理解会因人而异，但最终报告结论是由FDA机构作出并负责。

FDA对获得OAI结果的企业整改要求相当高，科志康追踪统计了10多年FDA现场检查的结果，发现整体OAI的通过率只有1/3，平均用时1.6年（我国OAI的通过率更低，整改用时也更长）。企业需重视和配合监管部门的检查，特别是收到不合规结果后，一定要积极和监管部门沟通，提供切实可行、得到监管部门认可、能够解决现存缺陷以及预防将来问题的整改措施和详细实施计划。

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山顶洞人

承平已久，事急生变

晴天骄子

搞不出水花有软用，FDA势力范围太大。

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