我的药学笔记12——手把手教你做HPMC骨架片（辅料篇2）

书立and立书

时间：2021.06.20（补昨天的）

昨天讲到，HPMC溶于冷水，不溶于热水。对于这个现象，有一个英文词叫做“Thermal Gelation”，直译过来就是“热凝胶”。它描述了一种现象，当HPMC水溶液被加热的时候，HPMC分子形成凝胶的现象（如果实在不好理解，可以理解为析出）。引起这种现象的原因是：HPMC水溶液的大量凝胶现象主要是由分子之间的疏水相互作用引起的。 在较低温度下的溶液状态下，分子被水合，除了简单的缠结外，几乎没有聚合物-聚合物相互作用。 随着温度升高，分子逐渐失去它们的水合水，这反映在粘度降低上。 最终，当聚合物发生充分（但不完全）脱水时，会发生聚合物聚合物缔合，并且系统接近无限网络结构，如粘度急剧上升所反映的那样。

那么这种现象，跟HPMC的取代度是有关系的。不同系列的HPMC，其发生“热凝胶”的温度不同的，具体可以见图1。

从上图可以看到，不同系列之间，这个温度差值还是比较明显的。目前，还没有看到文献有报到，比如都是HPMC K4M，假如羟丙基的取代度是7.5%（标准下限），一个是8.5%，一个是9.5%，是否有不同的温度，且可以被测量。假如说可以，那么就多了一种反相手段，可以表征原研产品的羟丙基取代度或者甲基的取代度。这种想想都美好的事情，一般是不会发生的。

处方中的原辅料可能会影响这个温度。 一些赋形剂（例如喷雾干燥的乳糖）和药物（例如茶碱）在低浓度存在时对胶凝几乎没有影响。 一些药物显着提高胶凝温度，而其他药物显着降低胶凝温度。

分子量和黏度

羟丙基甲基纤维素是一种衍生自纤维素的半合成材料，是一种由醚化脱水葡萄糖环组成的线性聚合物。HPMC的分子量可以通过多种技术确定，例如渗透压法、光散射或尺寸排阻色谱法。 此外，通过应用 Mark-Houwink-Sakurada 方程和适当的常数，可以从特性粘度数据中获得分子量信息。HPMC分子量的差异，可以通过黏度来反应，一般黏度越大，分子量越大；分子量越大，黏度越大。而黏度越大，控释能力越强；分子量越大，溶解越难；所以高分子量/高粘度的HPMC一般是扩散机理。由于凝胶层中水分有限，所以要求API的溶解性要特别的好。比如盐酸二甲双胍使用的是HPMC K100M。

聚合物溶液的粘度是聚合物链水合的结果，主要是通过众多醚键中氧原子的 H 键合，导致它们延伸并形成相对开放的无规卷曲。给定的水合无规卷曲进一步与额外的水分子发生 H 键合，将水分子捕获在其中，并且可能与其他无规卷曲缠结。 所有这些因素都有助于更大的有效尺寸和增加的流动摩擦阻力。

在生物化学中，蛋白质有一个特性，叫做盐溶和盐析。我们知道蛋白质是有很多是很多氨基酸组成，氨基酸和氨基酸之间是通过羧基和氨基脱水，形成酰胺。所以，蛋白质中有很多的“O”，能够与水形成氢键。盐溶和盐析讲的是两种现象，盐溶将的是在盐离子浓度低的时候，由于蛋白质的溶解；当盐离子浓度增加至某一浓度是，蛋白质反而会析出来。

按照这个逻辑，盐离子的浓度会影响HPMC的黏度。所以，如果HPMC的黏度高于或低于预期的黏度，那么可能是处方中的某些成份影响了HPMC的水合。

粒径分布和流动性

HPMC 颗粒主要是不规则形状的颗粒，大颗粒相对较少。相对于HPMC 2910系列，HPMC 2208系列包含了一些较长纤维状的颗粒。用于骨架片的HPMC颗粒，需要比较细来控制释放速率。尽管较细的HPMC颗粒也有一定的流动性，但还是达不到自由流动的水平。基于此，HPMC 骨架片大多需要制粒。

当然，从卡乐康的官网上，我们可以看到已经有直压型的HPMC用于骨架片。

有一种观点是，亲水凝胶骨架片的制备工艺，对释放影响较小。如果是真的，且对体内没有影响的话，采用直压替代湿法制粒工艺，将使你的产品具有很强的竞争能力。即便对体内有影响，那么我也愿意用多次BE这种一次性成本，来代替生产过程中的长期成本。这笔账，怎么算，怎么划算。

从压片和溶出的结果来看，可以达到与常规的HPMC进行替换，一下是片重差异和溶出的结果

根据官网的介绍，其对纤维素微粒进行设计改造的羟丙甲纤维素(HPMC)，用来提高直接压片时粉末的流动性。做为单一的聚合物，美多秀DC2 符合所有药典的标准要求，无任何助流辅料或共处理组分的添加。

山顶洞人

不错哦，哪天我组建固体制剂群，喊你

书立and立书

山顶洞人 发表于 2021-6-22 20:09
不错哦，哪天我组建固体制剂群，喊你

开公司的时候，带上我

药徒者

踩个点，刚看到到这篇，

Se7enn3v

老师，还是看不到附图呢。