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辐照灭菌的有效性取决于产品上的生物负载的数量和种类。因此，建立灭菌剂量时，需要确定生物负载，日常需要定期进行生物负载确定，剂量审核的时候也要进行生物负载测定。一旦生物负载发生数量上或种类的变化，可能会导致灭菌剂量审核失败，影响原灭菌剂量设置的有效性。因此，在日常管理中，需要对可能影响生物负载各种因素进行控制，如物料、生产环境、生产工艺、产品结构、组成等，当这些因素发生了变化，需要认真评估其对产品上生物负载的影响因素。 和生物负载有关的标准主要有如下一些： GB/T19973.1-2015 idt ISO 11737-1:2006 医疗器械的灭菌微生物学方法 第1部分：产品上微生物总数的测定 GB/T19973.2-2018 idt ISO 11737-2:2009 医疗器械的灭菌 微生物学方法 第1部分：用于灭菌过程的定义、确认和维护的无菌试验 YY/T 1737-2020 医疗器械生物负载控制水平的分析方法 影响生物负载数量测定的结果重要影响因素，主要有以下几个方面： 1）SIP 2）生物负载采集技术 3）生物负载培养技术 虽然辐照灭菌有关的标准中都提到可以使用SIP，但要注意的是，使用SIP仅仅是不得已而为之的手段。仅当产品的体积超过了实验室处理的能力，才可以使用SIP。考虑到微生物在产品上并不是均匀分布的；对于结构复杂的器械，不同部位的微生物的采集难度有可能是不一样的；有些产品可能是由液体、可溶性材料及不可溶材料符合组成，这样会导致很难确定合理的SIP值。因此虽然19973标准中给出了一些SIP计算的依据，很显然，这些依据并不能确保适用于列出的所有产品。加上产品上自然附着微生物的情况基本上是不可能事先获得的，通过实际验证来确定SIP的合理性也是困难重重，甚至是不可能完成的任务。因此，尽量不使用SIP，使用了不合理的SIP，可能会带来无法预见的后果。 生物负载采集技术是另外一个重要的影响生物负载测定结果的因素。首先决定生物负载采集技术的使用是产品的形态，对于液体或者可溶性医疗器械或其组成来说，直接使用薄膜过滤法就可以了，但可能需要考虑液体中或溶解后如果有纤维或微粒等残留物质对过滤的影响。但是对于不可溶的医疗器械，不考虑SIP的影响，其生物负载测量只是估计，不可能也没必要获得精准的结果。 1）医疗器械上附着的微生物的原始数量是不可知的。使用接种法来进行评估，其差距可能会非常大。因此，几乎无法对某种采集技术对于某种医疗器械产品是否是最优进行评价，只能根据产品特点，依据经验、操作便利性等方式来进行选择。19973.1的附录中给出了一些常用的采集技术，如袋蠕动、超声波洗脱、振摇、涡旋混合、冲洗、搅切（碎裂）、擦拭等方法，并给出了一些使用要求和注意事项。 2）采集生物负载时，如使用的采集技术会导致微生物死亡，或是采集时间过长导致微生物生长，都有可能会导致获得生物负载的数量与真实值发生偏离。而由于无法预知医疗器械上附着的原始微生物，采用接种法评价回收率的方式也不太可靠，评估采集技术导致微生物死亡或是生长的可能性也成为了难题。当然，对于有些产品而言，可能是能够通过接种法来进行评价的。因此多数情况下，采集方法、洗脱液可以根据19973、中国药典上的一些说明来结合产品特性选取，并尽量减少采集时间，以避免微生物的生长。但是在选择了采集技术，在确定优化参数时，可以通过接种法或故意加大生物负载等方法来进行优化条件的比较。例如评价采集参数，例如振摇频率、振摇时间、先后顺序等， 生物负载培养技术，在19973、中国药典上都有相应说明，直接选用就可以了。 考虑到这些因素，以及18280中提到了校正因子的使用。校正因子是对产品生物负载的一个估计方法，在灭菌剂量建立中有应用。但是不同方法对于校正因子的要求不同。 在18280中，对于校正因子的使用描述如下： ——方法1 平均生物负载≥1.0,多生产批，可使用校正因子；平均生物负载0.1-0.9，多生产批，使用校正因子； ——VDmax25，平均生物负载≤1000，多生产批，使用校正因子； ——VDmax15，平均生物负载≤1.5，多生产批，使用校正因子； 对于方法1 平均生物负载≥1.0,多生产批情形，18280中说明“使用方法1可以不用这个校正因子，不使用这个校正因子，生物负载可能被低估。应用校正因子失败可能导致验证剂量失败的风险”，也就是说，即使生物负载被低估，只要验证剂量通过，灭菌剂量就是安全可靠的。 对于方法1平均生物负载0.1-0.9，多生产批情形，如果不使用校正因子，可能实际生物负载≥1.0,这就需要应用另外一个程序了。是否使用校正因子，可能会影响选择的程序，这种情况下，需要使用校正因子。当然，如果能够确定实际平均生物负载不可能高于0.9，那么不使用校正因子也只是验证剂量失败的风险了，不使用校正因子也不是问题。 对于VDmax25，只要验证剂量成功，其灭菌剂量就都是25kGy。校正因子对于灭菌剂量的选择是没有影响的。但是，如果使用了校正因子，平均生物负载超过了1000，而不使用校正因子，平均生物负载未达到1000，这会影响到该灭菌剂量建立方法的适用性。因此，在能够确保实际平均生物负载小于1000的情形下，不使用校正因子只会带来验证剂量失败的风险，不会带来灭菌剂量不足的风险。 对于VDmax15，平均生物负载≤1.5，多生产批，如果不使用校正因子，可能实际生物负载大于1.5，会导致选择建立灭菌剂量方法错误。当然，如果能够确定实际平均生物负载不可能高于0.9，不使用校正因子只会带来验证剂量失败的风险，不会带来灭菌剂量不足的风险。 18280.1中在剂量审核时，生物负载超限，只要剂量审核通过，微生物超限没有超过本身方法的生物负载限度，12.1.2.5，那么是可以继续使用原来的灭菌剂量，使用原来的灭菌剂量审核时间。 因此我认为，校正因子的真实作用主要是在灭菌剂量建立的方法选择上，对于灭菌剂量的有效性而言，几乎没有影响。当然，灭菌剂量建立的方法正确选择，也是灭菌剂量有效性的一个重要因素。选择建立方法不正确，灭菌剂量的有效性是否能够得到保证就很难说了。
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发表于 2021-10-2 19:58:50
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