关于基于毒性考虑的可接受残留限度

晚风清凉

EMA和ISPE都发布了关于PDE的计算公式，大家或者行业内都是采取那种形式来计算的？

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二、基因毒性杂质限度计算方法
1.PDE（允许的日接触量）方法

1.1这种方法主要是针对有充分阈值相关机理证据的遗传毒性化合物杂质限度的确定。参照残留溶剂限度(ICH Q3C)[3]的计算方法，PDE 是由大多数相关动物研究中的未观察到作用水平（NOEL）或观察到作用的最低水平（LOEL）得出的，PDE 首选用 NOEL 得出计算。如果没有 NOEL 值，可用 LOEL。如下：

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PDE——允许的日暴露量

NOEL——无毒性反应剂量

校正因子（F1、F2、F3、F4、F5）的相关说明参见残留溶剂限度(ICH Q3C)

体重调整假设任何成年人的体重为50 kg（不论性别），如果专供儿童使用的处方中含有溶剂，针对较轻的体重进行调整或许是合适的。

1.2通过PubChem网站https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/查询LD50计算NOEL
计算公式：NOEL=LD50/2000

PDE=NOEL*50kg/（F1*F2*F3*F4*F5）

基因毒性杂质限度（ppm）=PDE/最大日服用剂量

举例：NEIPA（N-亚硝基二异丙胺）：CPDB数据库中未收载NEIPA的毒性数据，通过查询美国国家药品图书馆网站中PubChem数据库，得到NEIPA的大鼠经口给药LD50为1100mg/kg。计算：

NOEL（无可见影响水平）=LD50/2000=1100/2000=0.55mg/kg/天

PDE=0.55mg/kg/天*50kg/（5*10*10*10*1）=5.5μg/天（由于NOEL系由大鼠经口LD50计算而来，可知F1为5，F2为10，F3为10，F4为10，F5为1）

NEIPA（N-亚硝基二异丙胺）限度(ppm)=5.5μg/天/32mg*103≈170ppm（公司为更严格控制，控制限度为0.3ppm）

1.3 由ppm计算相应 NOEL、LOEL

有些时候我们查到的相应药理毒理研究数据（特别是某些低沸点溶剂）是研究空气中特定含量的吸入产生的效果，其单位常见的是ppm为体积比。通过查询毒性论文及数据库查询ppm，计算限度。

举例：由ppm 计算相应LOEL—异丙基苯

F344 大鼠以吸入途径暴露在异丙基苯浓度为250、500 或 1000ppm的空气中，6小时/天，5天/周，为期 2年。在所有剂量水平，雄性动物鼻呼吸道上皮腺瘤、肾小管腺瘤或癌（组合）的发生率均增加。在所有剂量水平下，雌性动物鼻呼吸道上皮腺瘤发病率增加。

异丙基苯的分子量：120.19

LOEL为250ppm（未建立致癌作用的 NOEL）

250 × 120.19 /24.45 =1229mg/m3=1.23mg/L，24.45为25℃气体摩尔体积。

对于持续给药= 1.23 × 6 × 5 /24 / 7 =0.22mg/L

日摄入总量= 0.22 mg L-1 × 290 L/天/0.425 kg =150mg/kg/天

大鼠呼吸量：290L/天

大鼠体重：0.425kg

PDE= 150 × 50 /(5 × 10 × 1 × 10 × 10)=1.50mg/天

限度= 1.5 × 1000/10 =150ppm

举例：由ppm计算相应NOEL-三乙胺

F344 大鼠（50只/组/性别）经全身吸入暴露于 0、25 或 247ppm（0、0.10 或1.02mg/L）的TEA，6 小时/天，5 天/周，为期28周（15）。在所有剂量组中，未观察到有统计学显著性的治疗相关的系统性影响。虽然检出雄性大鼠的体重出现略微剂量相关性下降，但体重增加无统计学影响。这项研究的未观察到作用水平（NOEL）为247ppm。

三乙胺的分子量：101.19g/mol

NOEL为247ppm

247ppm= 247 × 101.19/ 24.45 =1022.2mg/m3=1.022mg/L，24.45为25℃气体摩尔体积。

对于持续给药= 1.022 × 6 × 5 /24 /7 =0.183mg/L

日摄入总量= 0.183 mg L-1 × 290 L天-1 /0.425 kg =124.9mg/kg/天

大鼠呼吸量：290L/天

大鼠体重：0.425kg

PDE= 124.9 × 50 /(5 × 10 × 2 × 1 × 1)=62.5mg/天

限度= 62.5 × 1000/10 =6250ppm

1.4由TD50（半数中毒剂量）计算PDE

通过CPDB数据库（https://www.toxinfo.io/）网站查询TD50。

计算公式：

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  举例：环氧氯丙烷（具有基因突变的警示结构），控制限度如下计算：

   大鼠实验TD50为2.96mg/kg/day

   按照1/100000肿瘤发生率，TD50为1/50000的发生率

  2.96mg/kg/day÷50000 = 0.0592μg/kg/day

  0.0592μg/kg/day ×50kg(体重) = 2.96μg/人/day

   即PDE为2.96μg/人/day

基因毒性限度（ppm）=2.96μg/人/day /0.03=98.67ppm≈100ppm

   利伐沙班的每日最大服用剂量为30mg，那么环氧氯丙烷的控制限度为100ppm.

2. TTC（可接受风险的摄入量）法（依据:EMA《遗传毒性杂质限度指南》[4]）

此种方法用于未查询到毒性数据（LD50、TD50）、无充分阈值相关机理证据的遗传毒性化合物，但高度关注的危险物质（类黄曲霉素、N-亚硝基化合物和氧化偶氮结构），致癌性明确，TTC1.5μg/日不适用于这类物质[5,6]。

计算公式：

基因毒性杂质限度（ppm）=TTC（μg/day）/MDD（最大日服用剂量）（g/day）

如果给药是间歇性的，则可接受日摄入量应根据给药总天数计算，而不是服用药物的总时间长度计算（例如，2年期间每周服用一次药物，即104个服药天数，其可接受日摄入量为20μg）。

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ISPE的清洁验证计算限度的公式，用的最多

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