【我为群众办实事】药品审评共性问题百问百答 药品上市后变更篇（六）

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类别	存在的典型问题及实例
《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》	1.申请修订药品使用说明的“用药准备”，拟在该药品说明书中增加【使用指导】的文字内容和图示；不符合《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》第二章节“临床变更分类”项下中等变更情形2的要求，故该申请不属于中等变更。
	2.申请人拟参考原研药品标签内容修订某药品的标签，但该原研药品未在国内上市且本品拟增加的内容与原研药品标签内容表述不完全一致，不符合《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》的相关规定。
	3.申请对某药品说明书中【适应症】、【用法用量】、【不良反应】等多项内容进行修订，涉及到【适应症】、【用法用量】的变更，该申请不属于省局备案事项。
	4.某药品申请核准说明书，但该药品为2003年获批的处方药，其药品注册批件附件中即包括国家局核准的说明书，无需重新核准。
	5.某药品申请按照国家局相关公告要求修订说明书，但未按照公告要求对说明书的【注意事项】、【药物相互作用】、【不良反应】进行规范修订。
	6.某申请为OTC药品修订说明书，但修订后说明书的【孕妇及哺乳期妇女用药】、【儿童用药】、【老年用药】、【药物过量】、【药理毒理】、【药代动力学】等内容均超出该药品OTC范本规定。
	7.某药品根据国家局公告增加OTC药品说明书，但增加的OTC药品说明书【用法用量】项仍保留原处方药说明书中“本药须遵医嘱使用”的表述方式，不符合OTC范本规定。
	8.某申请涉及在OTC药品说明书【成份】项下增加该药品处方中的辅料信息，但未提供该药品处方组成等相关证明性文件。
	9.某药品申请修订包装标签，但修订说明与包装标签样稿实际内容描述不一致。如，标签修订说明为“无需修订”，但实际上申报品种的标签根据说明书的修订内容进行了相应修订。
	10.某药品申请修订说明书和标签，但未提供修订后说明书和标签的样稿。
	11.某药品申请修订说明书和标签，但未提供说明书和标签的修订说明。
	修订说明书和标签相关建议： 1.如根据国家药品监督管理局公告修订说明书，需要将公告中的内容与原批准说明书中内容逐条进行对比分析，避免遗漏、重复和歧义；并提供变更前后对比表。 2.如根据原研药品修订说明书的安全性内容，该原研药品需满足以下前提条件：需为国家药品监督管理局批准的创新药、改良型新药或列入《化学仿制药参比制剂目录》并已在我国上市。 3.根据已批准的说明书修订包装标签，应符合24号令要求，标签内容不可超出说明书的范围。
《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》	1.某生物制品申请延长原液贮藏期，但申请表填写不规范，如制造检定规程中原液内包材有两种，备案内容中未明确哪种内包材的原液延长有效期。
	2.变更生物制品原液生产中直接接触材料及容器，存在以下研究缺陷： （1）未详细说明变更后膜包的外观、构成，未提供资料证明变更后膜包的适用性（如提取物/浸出物检查）。 （2）未提供变更后膜包的生物相容性、包材相容性等相关研究验证资料。 （3）申请人进行了变更前后生产工艺过程控制的对比，但仅对比了变更前后深层过滤阶段的参数，未提供其他工序的对比情况。 （4）未对变更前后生产过程控制和批分析数据进行比较分析。 （5）未提供商业批生产工艺验证资料。 （6）未提供关键检验项目的图谱，如纯度、含量等。
	3.变更生物制品的生产规模，存在以下研究缺陷： （1）未提供本品的工艺规程，无法确认工艺参数和过程控制等的关联变更情况。 （2）未提供变更相关的无菌验证资料，如培养基模拟灌装验证、除菌过滤系统验证等。 （3）某品种有9个规格，仅提供了两个规格的批量研究资料，但未对选择研究的代表性进行充分评估。 （4）某品种有9个规格，不同规格具有不同的灌装批量，但申请人未结合产品规格对灌装批量的变更情况进行详细说明。 （5）未对变更前后生产设备信息进行对比，未对设备与批量的匹配性进行评估。 （6）某品种变更后拟定批量为一范围，未提供该拟定批量范围的依据。 （7）某品种工艺验证总结中样品药液配制混匀时间与本品工艺规程中规定的药液配制混匀时间控制范围不一致。 （8）未提供稳定性考察中变更前后样品的无菌、细菌内毒素、异常毒性等检测结果。
	4.变更生物制品的生产场地，存在以下研究缺陷： （1）未提供本品的质量标准、制造检定规程。 （2）未提供本品变更前后的生产工艺参数、过程控制资料，无法判断其生产工艺是否存在变更。 （3）未提供工艺验证报告。 （4）无菌工艺验证资料提供不全，如未提供除菌过滤系统的相关验证资料。 （5）未提供委托研究项目的检验报告，如N端氨基酸序列检验报告。 （6）未对变更前后产品的杂质情况进行对比分析。 （7）未提供关键检验项目的图谱，如PEG含量等。 （8）未提供稳定性研究数据。
	5.变更生物制品原液工艺过程控制，存在以下研究缺陷：申请人自评估本次变更为微小变更，但根据指导原则的规定，微小变更前提条件之一是要求“具备充分的历史数据支持删除或放宽过程控制对产品无实质性影响”，但申请人仅提供了1批变更后商业批的确认结果，数据支持不充分。
	6.变更生物制品原液培养基和生产用原材料（变更非动物源材料供应商），存在以下研究缺陷： （1）未提供变更后原材料的检验报告，未结合检验报告评价原材料的质量和稳定性。 （2）原液检验报告中项目不全面，未按照质量标准进行全检。 （3）未提供工艺确认报告。 （4）变更前后工艺过程控制参数对比不全面，如未包含纯化工序等关键步骤。 （5）未提供变更后原材料的质量标准。 （6）未对变更供应商前后的原材料质量情况进行对比分析。 （7）变更前供应商的原材料为原料药级别，变更后供应商的原材料为辅料级别，降低了物料级别。同时该物料用于关键工艺步骤中，且用量较大，但申请人未充分评估该变更对产品质量的影响，不符合《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》的相关规定。
	7.变更生物制品制剂包装系统（增加直接接触药品包装材料和容器的供应商），存在以下研究缺陷： （1）未提供新增供应商包装材料和容器的密闭完整性研究资料。 （2）稳定性考察方案中规定考察密闭性，但实际考察数据中未显示其考察结果。 （3）未提供新增供应商包装材料和容器的相关证明性资料。 （4）未提供变更前后供应商包装材料和容器相关特性的对比信息。 （5）未提供新增供应商包装材料和容器与药品的相容性研究资料。