【转载】关于原料药年报的那些个事~

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首先问下小伙伴们，三月已过，转“A”的原料药有没有按时提交年报呢？如果还没交的，赶紧看下递交原料药年报的窗口有没有关闭，如果窗口还没关闭，尽早准备好，上传递交。可能会有小伙伴要问了，如果不交，会有什么后果，制剂的年报也是从今年四月才开始试运行递交呢。今天笔者就试着梳理下国内关于年报制度的相关法规，希望能给大家在准备年报时有些启发或者思路。

在讲国内年报制度前，先来简单看下欧美原料药年报的相关法规。US FDA很早就开始执行原料药年报制度，并且要求只要是登记（美国只要登记即为“A”状态，相当于国内的“A”状态和“I”状态）的原料药从下一年开始每年在第一次登记的日期递交其年报，并更新其DMF资料（eCTD格式）。对于登记但没有通过完整性评估（completeness assessment）的原料药每年提交变更总结的好处是在下一次与制剂进行联合审评时可以保证其DMF是最新的版本。关于DMF年报内容要求，在FDA官网也可以找到模板（https://view.officeapps.live.com/op/view.aspx?src=https%3A%2F%2Fwww.fda.gov%2Fmedia%2F81590%2Fdownload&wdOrigin=BROWSELINK），按照里面的资料要求填入产品相关信息。在模板正文第一行就写着这么一句话:没有递交年报会导致DMF的终止。这意味着该原料药的状态会从“A”变成“I”（相当于国内的登记失效），无法被制剂引用。在欧洲对于CEP注册来说，也有一类变更称为“annual notification”。虽然翻成中文意思差不多，但跟美国FDA的年报还是有着较大的区别：美国FDA要求不管你的DMF在上一年度是否发生变更都需要递交年报，并且要列出自上一次年报之后发生所有的变更，如果没有发生变更也要在年报里提交未发生变更的声明。而EDQM的“annual notification”指的是如果有变更落在这个分类里，只需要在变更实施的一年内通知EDQM。没有此类变更，无需递交声明。

回到今天的主题：国内原料药的年报制度。简单来说，国内的年报制度是更接近美国FDA年报的要求。但目前国内只要求转“A”的原料药提交年报，对于已公示但尚未进入技术审评或正在审评中的原料药虽然年报的通道也有，但是提交年报的意义不大，CDE在审评时还是以你第一次递交的基线DMF进行审评。

关于原料药需要递交年报的要求最早可以追溯到2017年的146号文，但当时法规里也仅是简单一句话，并且原料药的登记制度才刚刚开始，所以绝大数企业并没有按照要求去做年报递交。到了2019年原料药关联审评的重磅法规（2019年第56号文）出台，里面明确了年报的递交时间，也框出了年报大概格式要求，但鉴于变更的一系列法规还未出台，大多数企业还是不清楚年报到底要怎么写，所以当年应该大多数企业依然没有交年报。到了2020年4月，药审中心就关联审评发布了《化学原料药、药用辅料及药包材与药品制剂关联审评审批管理规定》征求意见稿，在里面用更多篇幅强调了递交年报的要求并且第一次提出了如未按时提交年报的后果。同时，递交的时间也从所有原料药统一每年的第一季度变成了以各自原料药批准时间来划分。因为该征求意见稿颁布时已过了当年的第一季度，笔者大胆猜测下2020年递交年报的厂家应该还是不多。同年12月，国家药监局综合司公开征求《药品年度报告管理规定》和《药品年度报告模板》意见（https://view.officeapps.live.com/op/view.aspx?src=https%3A%2F%2Fwww.nmpa.gov.cn%2Fdirectory%2Fweb%2Fnmpa%2Fimages%2F1607579308931066198.doc&wdOrigin=BROWSELINK），这个模板对年报内容提出了很多新的要求。当时网上就有很多原料药厂家在讨论原料药要不要按照这个新的模板递交年报。其实仔细看下规定和模板可以看出该规定和模板是适用中成药、化学药品、生物制品、疫苗的，原辅包都不在其中。尽管原料药不需要按这个复杂的模板去准备年报，但是建议原料药厂商好好研读一下该模板，因为无论2019年的56号文还是2020年4月的征求意见稿，关于原料药年报的要求都是比较笼统的，而12月的这个模板（2022年4月已发布正式版（https://view.officeapps.live.com/op/view.aspx?src=https%3A%2F%2Fwww.nmpa.gov.cn%2Fdirectory%2Fweb%2Fnmpa%2Fimages%2F1649755760266056231.doc&wdOrigin=BROWSELINK）已经有逻辑的将要求具体化，所以笔者在为公司准备原料药年度报告的统一模板时就是借鉴了该模板以及FDA原料药年报的模板。时间转到2021年，此时《药品注册管理办法》及变更的一系列法规相继出台，这一年的第一季度相信有很多企业按时递交了“A”状态原料药的年报。笔者猜测第一季度过后，药审中心在后台统计年报时发现尚有不少企业仍未提交年度报告，所以在2021年的7月22号发布了《关于及时提交原料药、药用辅料和药包材年度报告的通知》，重新开放年报通道，敦促没有交的企业尽早提交。其中通知也明确了原料药年报要求依然参照2019年56号文。

以下我按照时间线将原料药年报的相关要求进行了梳理：

对比2019年56号文和2020年4月30日的征求意见稿，除了递交时间有所变化，征求意见稿里还要求（1）注明原料药企业通知制剂企业变更的时间（2）追踪制剂生产企业评估变更对制剂的影响后是否提出补充申请。这两个新的要求也是提醒原料药企业一定要对相关制剂企业做好变更沟通工作，只是第二个要求，不太有可操性，毕竟现在强调的是药品持有人管理好自己的原料药供应商，而非原料药反过来跟踪制剂持有人是否做了变更研究。

尽管制剂年报的法规才刚刚落地，但是原料药年报的法规已出台几年，提醒还在观望的小伙伴们尽快提交其年报，否则辛苦转“A”的原料药真有可能会失效。在CDE的原辅包平台一直有个位置留着来记录失效的原料药。

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jiyuLi

学到了，谢谢老师