FDA与EMA远程审计指南的要求与区别

appa

众所周知，随着COVID-19病毒的爆发，越来越多的旅游禁令被执行，这也影响到了监管机构对药品生产企业的传统现场审计的模式。针对这种情况，EMA于2020年10月15日发布了Guidance related to GMP/GDP and PMF distant assessment，用来指导疫情期间GMP/GDP以及PMF的远程评估。而FDA则迟迟没有发布其远程审计的指南，直到2021年04月，FDA才发布Remote Interactive Evaluations of Drug Manufacturing and Bioresearch Monitoring Facilities During the COVID-19 Public Health Emergency的行业指南，对于远程审计进行相应的要求。虽然WHO、PDA也都发布了类似的远程审计指南，但是无疑FDA和EMA的这两份指南都具备参考意义，故本次我们对这两份指南进行讨论和对比，了解一下FDA和EMA在远程审计方面的要求以及区别。

一、发布指南的目的


无论是FDA还是EMA都在指南明确写明由于COVID-19病毒的流行，出现旅游禁令、健康风险及某些国家/区域发布的其他限制/指南，导致无法执行现场GMP/GDP的检查，从而促使了其指南的发布。因此，科技的进步实现了远程审计的可能性，但是COVID-19无疑是引发远程审计的“导火索”。


二、远程审计的适用范围
FDA在指南中写明该政策（远程审计）仅在美国卫生于公众服务部（HHS）于2020年1月31日宣布的与COVID-19有关的公共卫生紧急时间期间有效。而EMA同样在指南中规定了如果成员国决定在COVID-19疫情以外使用该指南，应通知IWG。且EMA也写明本指南无意用于或取代危机情况以外的现场检查。从上述内容可以看出FDA和EMA更期望其指南适用于由于COVID-19疫情引发的无法进行现场审计的情况。虽然后续随着科技的发展，我们会更多的看到这种远程审计的方式，但是现在FDA和EMA对于远程审计还是呈一种保守态度。


三、远程审计适用的审计类型
FDA在其指南中列明远程审计适用的审计类型包括但不限于：批准前检查PAIs和许可检查PLIs、批准后检查PoAIs、监督检查、跟踪和符合性检查、生物研究监测检查（BIMO）等。 EMA在其指南中也写明必要时远程审计适用于所有类型的检查。 但是FDA和EMA都在指南中明确规定制定远程审计计划时应给予风险管理的原则，监管方会根据工厂的合规历史以及剂型等因素选择是否可以适用于远程审计。FDA列出了针对不同审计类型需要关注的问题，FDA认为没有数据完整性或其他需要现场检查的问题，以及远程审计可以识别需要关注的风险时，方可进行远程审计。EMA也给出了类似的观点，并且在指南中写明如果情况允许，可以在远程审计结束后执行现场审计。

图1：FDA远程审计时的特殊考虑点

批准前检查PAIs和许可检查PLIs	FDA需要确定: (1)与工厂的远程交互将帮助我们评估申请审核过程中所识别出的风险; (2) FDA认为没有数据完整性或其他需要现场检查的问题。
批准后检查PoAIs	FDA可能会在以下情况要求远程交互评估: (1)工厂具有可接受的检查历史，没有数据完整性或FDA 认为需要进行现场检查的其他问题; (2)特定申报考量和CGMP 制造风险，可通过远程交互评估对PoAI 进行充分评估。
监督检查	对国内和国外工厂进行远程交互评估的优先顺序将遵循FDA目前用于监督检查的同样基于风险的方法
跟踪和符合性检查	远程交互评估的使用将取决于工厂的性质和分配任务的原因，包括但不限于检查历史和任何数据完整性问题。
生物研究监测检查（BIMO）	当没有数据完整性或FDA认为需要现场检查的其他问题，且需要评估的信息可以远程访问时，FDA将根据现有的基于风险的工厂选择方法考虑用于远程交互评估的BIMO设施。

图2：EMA远程审计时的考虑点

生产场所及剂型考量

必要时所有类型的检查均可考虑执行远程评估。可对任何类型的场所，任何剂型按各案仔细评估之后进行远程评估，同时考虑相关的生产活动和产品的关键程度。 在情况允许时，远程评估之后应执行现场检查，计划应基于风险管理原则，应优先评估从未被 EEA 检查组或由 MRA 伙伴机构现场检查过的场所，优先评估无菌生产工艺。

从上面我们可以看出，虽然远程审计适用于常规的审计类型，但是基于远程审计还有一定的局限性，所以在审计之前FDA和EMA会根据剂型及合规的历史进行风险评估，确认是否可以使用远程审计的方式完成审计，一般对于无菌产品等高风险产品而言，远程审计往往被认为是不充分的。

四、远程审计的发起方

FDA和EMA都认为监管机构是远程审计的发起方，与FDA不同，EMA的各个成员国的监管机构也可以启动远程审计。但是两个指南中都不支持由工厂作为远程审计的发起方，EMA中的发起方不包含工厂，FDA的指南更是直接的写明FDA不接受申请人或工厂远程审计评估的请求。

五、审计前的沟通

FDA和EMA都要求审计前与工厂进行沟通，确认工厂是否有远程审计的意愿以及IT是否能够支持。对于工厂来讲，由于远程审计会带来审计周期长、沟通不方便、批准之后审计周期的缩短等弊端，某些工厂也是不希望监管机构采用远程审计的方法的。FDA明确在指南中规定需要确认工厂的意愿和能力。而EMA往往是做出远程审计决议后再和受检工厂进行讨论，确认远程审计的可行性。

在审计前的沟通过程中，同样会讨论到远程审计的IT支持，一般包括：

• 适当的平台，可以用来召开会议及传输文件；
• 使用电话会议/视频会议进行实时讨论；
• 提供直播摄像头录像（现场智能眼镜、手机相机等）或视频录像。
  
  

工厂应做好远程审计的IT支持，对于某些关键操作，监管机构会希望通过移动的直播摄像头看到实时操作，如果网速延迟或者其他IT设施的故障导致无法完成查看，有可能会带来缺陷甚至于批准的延期，因此工厂一旦确定了使用的平台，应提供足够的IT支持，并在正式审计之前进行调试，确保远程审计的顺利实施，而且在审计期间，应配备足够的IT人员及备用组件便于进行维护和维修。进一步而言，工厂在进行厂房建造和设计的时候就应当考虑到后期远程审计的需求，可以在设计阶段就做好基础架构的设计和铺设，便于后期远程审计的实施。

在沟通阶段过程中可以试图就查看的文件清单进行沟通，对于某些纸质记录，可能需要工厂提前进行扫描并上传至平台，便于审计官审核，提前就文件清单进行讨论，可以有效的缩短文件的提供时间，便于促进远程审计的顺利进行。对此，FDA和EMA都在指南中进行了描述，FDA也要求在远程审计过程中要求提供的文件和其他资料需要在合理的时限内提供。受检工厂也可以选择使用高拍仪等快速扫描的IT设备来缩短审计过程中的扫描时间。

还有一点需要注意的是，在做远程审计准备工作时，工厂应基于审计官的数量安排不同的会议室进行单独的交流。与现场审计不同的是，远程审计往往需要使用不同的会议室，因为同一个会议室有可能会导致审计过程的混乱。因此工厂在进行IT支持时，应设立不同的办公室和相应人员。

时差的考虑，因为远程审计往往会跨越不同的时区，因此会导致审计人员与受检工厂人员无法一直实时交流，甚至于不同的审计官也存在时差，因为在沟通阶段也可以讨论具体的检查方式，必要时受检工厂可以调整相关人员的上班时间。但是如果确实存在现场人员不在线的情况下，EMA要求检查员需确保其由足够的文档可用于当现场人员不在线的时候进行检查。

六、审计平台的选择

FDA和EMA在审计平台的选择方面采取了不同的态度，FDA在指南中明确规定了将使用自己的IT平台和设备来主持远程审计，并根据了FDA目前使用的平台：

• FDA Microsoft Teams
• FDA Zoom for Government
• FDA Adobe Connect
  
  

而EMA则是期望由受检现场来支持和管理通讯平台，除非受检现场不具备能力时，则检查组才会考虑主持审计平台。EMA在指南中并未给出平台的名称，但是对平台的能力进行了要求。

七、远程审计的实施

在所有的准备工作完成后，监管机构将按照预定的日期进行远程审计，由于远程审计存在局限性，因此远程审计的时间一般比现场审计的时间长一些。

需要注意的是，为了便于远程审计的正常进行，企业提供的文件应为英文或中英文版本，并配备足够的翻译，FDA在指南中对此内容进行了明确的要求。

为了便于远程审计的顺利进行，每天审计完成后，企业可与审计官沟通第二天需要准备的文件清单，便于及时扫描，促进远程审计的顺利开展。

八、远程审计的结论

远程审计结束后，FDA和EMA都会根据远程审计的内容形成审计报告，并用来支持受检工厂是否符合GMP/GDP。

一般来说，当审计结论认为可以接受时，FDA和EMA会发布审计通过的结论，EMA在其GMP/GDP证书上标明远程审计，如果也进行了有限的现场审计，也会在证明中一并说明，不过由于远程审计的局限性，往往会缩短下次现场检查的时间间隔。

而当检查结论为不可接受时，FDA和EMA往往会安排后续的现场检查，进行进一步的确认，必要时会出具不符合声明。

声明：本文转载来源于公众号【注册圈】，文章版权归原作者所有，如若违规请版主删除。

xqliu

学习了，谢谢提供分享。

shufeng006

感谢分享，学习了