“CGT每日一问”：Q28 FDA对可比性评估的期望是什么？

姣妹崽

问题：FDA对可比性评估的期望是什么？例如，当病毒载体从贴壁（adherent）工艺改为悬浮（suspension）生产工艺，或变更至新的载体生产设施或合同生产组织时。

的确大多数研发项目在产品开发过程中会有生产工艺或生产设施的变更，例如从科研机构转移到商业化的生产设施等，目前CBER正在制定可比性评估的相关指南，已纳入指南制定工作计划中，希望不久的将来能尽快完成。
目前建议按照ICH Q5E的基本原则进行可比性评估，也就意味着要从风险评估开始，以鉴定拟定的一个或多个变更的影响和支持该变更所需的研究水平。
可比性研究的目标是证明变更对产品质量没有不利影响，并且通过可比性研究可以将变更前和变更后的产品生成的临床数据结合起来。随着临床研究的进一步推进，引入变更的风险水平就会增加，因为它将影响生成的数据量——变更前的产品生成了多少临床数据。因此，建议尽早进行生产变更，以降低开发计划的风险。


FDA认为该问题中的例子（从贴壁到悬浮细胞生产系统的改变或生产设施的改变）属于实质性变更（substantial changes）。除为支持变更而进行的开发研究外，通常要求进行可比性评估。因此，通过开发研究和风险评估，申请人应该能够对不同的产品特征和与之相关的风险进行排序，并确定可比性评估中每个特征所需的评估级别。


也要强调的是，仅放行检验通常不足以评估可比性，还希望进行额外的表征实验或过程中检验。只有进行全面的评估，才能支持确定产品是否具有可比性、变更是否对产品质量产生不利影响。
例如，相比于与由悬浮细胞系产生的载体，由贴壁细胞系制成的载体可能深入到不同的细胞蛋白质（这实际上是由生产细胞的差异所致，使它们具有固有的或悬浮的特性）。需要考虑的是这将如何影响载体本身，包括是否会影响病毒载体的感染性特征。因此，为了支持对这些生产变更的评估，建议在早期临床研究期间就进行表征研究，因为需要进行很多或经常需要这些研究来支持可比性评估。如需要，还应该进行早期批次的留样以便对变更前和变更后的产品进行头对头（side-by-side）检测，特别是当开发过程中分析方法也发生了变更，这一点尤其重要。


此外，如果变更发生在用于基于细胞的基因疗法的离体修饰的转基因载体的载体制造中，那么大多数情况下，可比性研究还应该评估对最终细胞产品的影响。

xqliu

学习了，谢谢提供分享。