【22期】TargetMol明星分子——​Venetoclax

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  Venetoclax货号T2119， 别名: GDC-0199, ABT 199, 维奈妥拉, ABT-199, ABT199。Venetoclax 是一种 Bcl-2 抑制剂 (Ki<0.01 nM)，具有高效性、选择性和口服活性。Venetoclax 可以诱导自噬和凋亡。

图  Venetoclax分子结构式

1. 作用机制

Venetoclax是一种靶向B细胞淋巴瘤-2 （Bcl-2）蛋白的特异性抑制剂。BCL-2是一个抑制细胞凋亡的蛋白质家族，该蛋白在细胞内动态平衡中起着重要的调节作用。生理状态下，Bcl-2基因家族的大部分抗凋亡蛋白一般作为细胞器膜的整合膜蛋白被隔离起来，而促凋亡蛋白则以非活性的形式分布于胞液中或细胞质骨架上。一旦细胞受到凋亡信号刺激，促凋亡蛋白便在某些蛋白酶的作用下发生构象变化，从胞液中易位到细胞器膜上，尤其是线粒体外膜，并与膜上的抗凋亡蛋白发生相互作用，调控蛋白酶和核酸酶的活性，双向调节细胞凋亡。Bcl-2在多种白血病和淋巴瘤中过度表达，Venetoclax通过结合Bcl-2蛋白，阻断其与促凋亡蛋白质的结合，从而诱导细胞凋亡。

图 靶向抗凋亡 BCL-2 家族蛋白进行治疗的药物

2. 生物学应用

Venetoclax主要用于治疗慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 和小型淋巴细胞淋巴瘤 (SLL)。这些病症中常见的是Bcl-2的过度表达，Venetoclax的作用可以促使这些癌细胞进入凋亡，从而减少肿瘤负担。Venetoclax也被研究用于其他类型的白血病和淋巴瘤，如急性髓系白血病 (AML)、弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)等，但在这些领域的使用仍在临床研究阶段。

Venetoclax在2016年获得了美国FDA的批准，全球第一款Bcl-2抑制剂，起初用于治疗复发或难治性CLL。后来，Venetoclax在美国和其他国家逐渐扩展了适应症范围，Venetoclax在白血病和淋巴瘤治疗领域取得了重要的进展，并被纳入了许多治疗方案中。该药物通常用于配合其他化疗药物或免疫疗法，以提高疗效和降低癌症复发的风险。

目前，Venetoclax的研究和临床应用仍在继续，尤其是针对更多类型的血液系统肿瘤的使用。随着对其安全性和有效性的进一步了解，Venetoclax在白血病和淋巴瘤治疗中的地位将继续得到加强和确认，同时对于Venetoclax的耐药性研究也更加深入。

3. 文献精选

4.1文章标题：Suppression of multiple anti-apoptotic BCL2 family proteins recapitulates the effects of JAK2 inhibitors in JAK2V617F driven myeloproliferative neoplasms

研究概览：本文主要研究抑制抗凋亡 Bcl-2家族蛋白JAK2 的抑制剂在JAK2V617F驱动的骨髓增生性肿瘤（MPN）中的作用。实验中发现调节内在的凋亡途径可能是治疗JAK2V617F诱导的 MPN的替代疗法，破坏 Bcl-2 平衡不足以在细胞水平上治疗 MPN，但它仍然可以控制髓样扩张，且对临床上一些并发症有减缓症状的效果[2]。

本文实验中使用Bcl-2抑制剂Navitoclax （ABT-263，货号T2101）、obatoclax和Venetoclax（ABT 199，货号T2119）进行细胞实验，并使用梯度浓度研究抑制剂对Bcl-2家族蛋白的抑制作用。

图  抑制 Bcl-2家族的多种抗凋亡蛋白可更有效地降低细胞活力

4.2文章标题：Simultaneous quantification of venetoclax and voriconazole in human plasma by UHPLC-MS/MS and its application in acute myeloid leukemia patients

研究概览：venetoclax被认为是治疗白血病的突破，但在药代动力学方面具有广泛的个体间变异性和药物相互作用。本研究建立了一种简单灵敏的超高效液相色谱-质谱串联方法，并充分验证了在人血浆中同时定量venetoclax和伏立康唑的方法[3]。

本文研究中使用venetoclax作为血药浓度检测的标准品。

图  venetoclax谷浓度和峰浓度分布

4.3文章标题：ABT199/venetoclax potentiates the cytotoxicity of alkylating agents and fludarabine in acute myeloid leukemia cells

研究概览：研究发现venetoclax和烷化剂和氟达拉滨联合用药，可以增强烷化剂和氟达拉滨在急性髓系白血病细胞中的细胞毒性。

本文实验中使用不同浓度的 venetoclax（1.1 nM – 260 nM）进行三种 AML 细胞系的毒性研究。

图 venetoclax与烷化剂和氟达拉滨联合使用的细胞毒性

参考文献

[1] Adams CM, Clark-Garvey S, Porcu P, Eischen CM. Targeting the Bcl-2 Family in B Cell Lymphoma. Front Oncol. 2019;8:636. Published 2019 Jan 8. doi:10.3389/fonc.2018.00636

[2] Takei H, Coelho-Silva JL, Tavares Leal C, et al. Suppression of multiple anti-apoptotic BCL2 family proteins recapitulates the effects of JAK2 inhibitors in JAK2V617F driven myeloproliferative neoplasms. Cancer Sci. 2022;113(2):597-608. doi:10.1111/cas.15210

[3] Gao P, Zhang W, Fang X, et al. Simultaneous quantification of venetoclax and voriconazole in human plasma by UHPLC-MS/MS and its application in acute myeloid leukemia patients. J Pharm Biomed Anal. 2023;227:115279. doi:10.1016/j.jpba.2023.115279

[4] Valdez BC, Murray D, Yuan B, Nieto Y, Popat U, Andersson BS. ABT199/venetoclax potentiates the cytotoxicity of alkylating agents and fludarabine in acute myeloid leukemia cells. Oncotarget. 2022;13:319-330. Published 2022 Feb 10. doi:10.18632/oncotarget.28193

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