瞎聊CSV和CSA

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自从1997年，FDA发布了21 CFR Part 11及2002年FDA发布“软件验证的基本原则”（General Principles of Software Validation）指南，相关的法规一直没有进行较大规模的更新，但是近年来，数字化的浪潮正蓬勃发展，比如AI、云计算、自动化等新技术已经被越来越多的用来支持制药行业的生产运营。FDA也意识到现有验证方法已经无法满足行业预期，因此也一直在寻找新的方法，经过近二十年的摸索于2022年9月13日发布了与医疗器械生产相关的《生产和质量系统软件的计算机软件保证》（Computer Software Assurance for Production and Quality System Software）指南草案（https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/computer-software-assurance-production-and-quality-system-software）。FDA表示，该指南草案是为作为医疗器械生产或质量体系的一部分的计算机和自动数据处理系统提供计算机软件保证。

该指南草案旨在：在验证活动中引入批判性思维(Critical Thinking)，提供一种减少文件工作，针对风险评估结果进行充分测试的方法学。另外，指南还介绍了可能用于建立计算机软件保证的各种方法和测试活动，并提供客观证据以满足法规要求。尽管新的计算机软件保证（CSA）方法并没有改变当前有关确认的法规要求，但它倾向于脱离传统的计算机系统验证方法（CSV），并确保确认活动集中于有效测试软件的关键内容。这符合美国FDA颁布的“最小负担原则（Least Burdensome Approach）”。

该指南在定稿后将补充2002年1月11日发布的“软件验证的基本原则”（General Principles of Software Validation）指南，并将取代该通则指南的第 6 节“自动化工艺设备和质量体系软件的验证”（Validation of Automated Process Equipment and Quality System Software）。

紧接着，2022年11月16日，EMA发布了关于修订GMP 附录11– 《计算机化系统》的概念文件（Concept Paper on the revision of Annex 11 of the guidelines on Good Manufacturing Practice for medicinal products – Computerised Systems），内容如下：

（33. [New] After this concept paper has been drafted and prepared for approval of the EMA GMP/GDP Inspectors Working Group and the PIC/S Sub Committee on GMDP Harmonisation, the FDA has released a draft guidance on Computer Software Assurance for Production and Quality System Software (CSA). This guidance and any implication will be considered with regards to aspects of potential regulatory relevance for GMP Annex 11. ）

（33.[新在起草并准备本概念文件以供 EMA GMP / GDP 检查员工作组和 PIC/S GMDP 协调小组委员会批准后，FDA 发布了关于生产和质量体系软件的计算机软件保证（CSA）指南草案。该指南和任何影响将考虑与 GMP 附录 11 的潜在监管相关的方面。）（此概念文件将于2026年夏季批准发布）

随着各指南、法规发布关于CSA的支持性文件，CSA也许会慢慢替代CSV，成为新的验证方法。但对已经习惯了CSV流程的广大执行者（受法规监管的企业/机构、第三方供应商）来说，CSA的提出背景以及转变方向，可能会有较大的认识冲击，也许会让他们一时难以接受，这也提醒各受法规监管的企业/机构、第三方供应商需要开始了解CSA的验证方法及策略，以面对CSA普及的冲击。

随着时代的发展，越来越多的生命科学医药公司已经实施或正在试行数字化转型技术。但是计算机系统验证(CSV)工作有时过于广泛且过于昂贵，一些公司在验证活动上的花费过高，以至于很多公司无法接受。当前的行业实践以及对自动化和技术的缺乏采用导致了许多意想不到的后果，然而，由于对合规的监管要求，这些行动又的确是必要的。FDA观察到，以合规为中心的方法导致了质量问题，并阻碍了制造和产品开发实践的创新，这给FDA敲响了警钟，并转而支持鼓励使用自动化技术。”

“CSV指南优先考虑文档，主要是为了安抚审计员，这既费时又费钱。这种对文档的强调阻碍了在验证过程中批判性思维的应用，以及通过系统现代化提高自动化的机会”。FDA意识到：“（验证）做太多工作是因为害怕监管处罚，而不是害怕将劣质产品投放市场”。这种状态导致的后果是高昂的计算机软件验证实施和变更管理成本。高昂的成本通常意味着生命科学公司有意避免了技术投资；“CSA通过鼓励对文档进行批判性思考，为这种方法带来了范式转变。通过使用CSA概念，公司可以根据与需求相关的风险，用更少的文档执行更多的测试。”

CSA较CSV而言，抛开预期用途、风险等对比，CSA引入了一个先进的测试方法：“无脚本测试(Unscripted testing)”。无脚本测试将测试人员从繁杂的测试脚本中解放出来，允许测试人员进行自由形式的测试并记录结果。无脚本测试包括随机测试、错误猜测测试和探索性测试。根据需求风险等级（每个需求的影响和实施方法），匹配特定类型的测试。

无脚本测试具体有：

随机测试（Ad hoc testing）：源自无脚本测试的概念，主要关注于执行不依赖大量文档的测试；

错误猜测测试（Error guessing）：一种测试设计技术，其中测试用例是基于测试人员对过去失败的理解或对失败模式的一般了解而得出的；

探索性测试（Exploratory testing）：基于经验的测试，根据测试人员现有的相关知识，对测试项目的预先探索性测试以及关于常见软件行为和故障类型启发式“经验法则”，自发地设计和执行测试。

从指南草案可知，“无脚本测试”是基于风险考量，大大减少了测试脚本及记录的数量而已。相比于过度测试、大量测试脚本和详尽记录测试过程（传统CSV测试的方法），CSA建议我们（仅）为高风险功能和系统保留脚本测试；非脚本测试（不会造成高风险过程）不需要准备文档或测试脚本。它比传统测试耗时更少、文档也相应减少。看起来CSA似乎比传统的CSV验证方法更加省时、省力，但是鉴于目前并没有类似GAMP5的指南指导CSA验证及CSA实践成功的案例，所以大家心里并没有太大的把握。话说回来，指南毕竟不具有监管效力，而且相关法规、指南也没有正式发行，（CSA）只是反映美国了FDA当前的想法而已。但基于FDA、EMA法规在全行业受重视的程度，谁也不能确定后期会不会有法规明确CSA这一验证方法，以及会不会有类似ISPE GAMP5的指南来指导CSA的验证。

目前来说，CSA这个概念有几个比较明显的劣势：

1.应用范围：医疗器械；

2.侧重点：软件验证；

3.合规性：无生效法规支持CSA合法性、无指南指导CSA合理性；

4.目前监管需求的矛盾性：在整个生命周期中无法实现需求可追溯性（无脚本测试和有限脚本测试如何追溯？）

巴拉巴拉巴拉巴拉，群友继续讨论！

安玉龙1

不管是什么，实际总结起来就是：数据完整性、患者安全、产品质量。

准圣级药老

安玉龙1 发表于 2024-4-26 15:15
不管是什么，实际总结起来就是：数据完整性、患者安全、产品质量。

跑不了这三点

Lily_VIP

根据你的描述，CSA和CSV的差别主要体现在第五类软件的验证思路和方法，一般四类的不涉及代码的验证，不过的确如楼上所说把握核心关键最重要，万变不离其中…………

哎呦

我们制药人还是得知道软件的开发过程再去谈软件怎么分类比较好，至于CSV怎么做更好就看对软件的认识有多少了